[發(fā)明專(zhuān)利]一種艾替班特的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610345345.X
• 申請(qǐng)日: 2016-05-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107417770A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李賽;李孝壁;孫平;閆雪峰;戚郜飛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K7/06
• 分類(lèi)號(hào): C07K7/06;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11314
• 代理人: 程偉

1.一種艾替班特的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：采用固相合成法，在偶聯(lián)試劑和有機(jī)溶劑存在下，以X-Arg(pbf)-Wang樹(shù)脂為起始樹(shù)脂，按照艾替班特氨基酸序列C端到N端的順序，逐一延伸偶聯(lián)具有N端保護(hù)的氨基酸，每次延伸偶聯(lián)后均得到對(duì)應(yīng)的樹(shù)脂肽，最終合成得到艾替班特-Wang樹(shù)脂肽；

步驟2：將艾替班特-Wang樹(shù)脂肽裂解得到艾替班特。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中所述X是氨基酸N端保護(hù)基，優(yōu)選Fmoc。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中每次延伸偶聯(lián)時(shí)，所述N端保護(hù)的氨基酸和對(duì)應(yīng)樹(shù)脂肽的摩爾比為3～5:1，優(yōu)選3:1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中所述N端保護(hù)的氨基酸是指具有N端Fmoc保護(hù)的氨基酸，優(yōu)選具有N端Fmoc保護(hù)且側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸，更優(yōu)選Fmoc-Oic-OH、Fmoc-D-Tic-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thi-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中所述偶聯(lián)試劑為2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧亞胺)乙酸乙酯或2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧亞胺)乙酸乙酯與N,N’-二異丙基乙胺的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中所述偶聯(lián)試劑和對(duì)應(yīng)樹(shù)脂肽的摩爾比為3～5:1，優(yōu)選3:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中所述有機(jī)溶劑為二甲基甲 酰胺、二甲基乙酰胺或其混合溶劑，優(yōu)選二甲基甲酰胺。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟1中所述樹(shù)脂肽在參與偶聯(lián)反應(yīng)前，先進(jìn)行脫保護(hù)，優(yōu)選在六氫吡啶/DMF混合溶液中進(jìn)行脫保護(hù)，更優(yōu)選在20％六氫吡啶/DMF混合溶液進(jìn)行脫保護(hù)；脫保護(hù)反應(yīng)的溫度為20℃～40℃，優(yōu)選27℃～33℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟2中所述裂解是采用由三氟乙酸、三異丙基硅烷、余量為水組成的混合酸解液；優(yōu)選由體積百分比為90-97％的三氟乙酸、體積百分比為1-5％的三異丙基硅烷、余量為水組成的混合酸解液酸解；更優(yōu)選采用由體積百分比為95％的三氟乙酸、體積百分比為2.5％的三異丙基硅烷、余量為水組成的混合酸解液。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，還包括將艾替班特進(jìn)行純化、換鹽、凍干的步驟，優(yōu)選采用高效液相色譜進(jìn)行純化和換鹽。

11.根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其特征在于，所述偶聯(lián)試劑2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧亞胺)乙酸乙酯是在鹵代烴作反應(yīng)溶劑，叔胺作堿條件下，將2-肟氰乙酸乙酯與2-硝基苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)制得。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述鹵代烴選自二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，優(yōu)選二氯甲烷。

13.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述叔胺選自三乙胺、吡啶、N,N’-二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選N,N’-二異丙基乙胺。

14.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述2-肟氰乙酸乙酯與2-硝基苯磺酰氯的摩爾比為1:1.0～1.2，優(yōu)選1:1.05～1.10。

15.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述2-肟氰乙酸乙酯與叔胺的摩爾比為1:1.0～1.3，優(yōu)選1:1.1～1.2。