[發明專利]一種2-氯嘧啶衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201610339191.3
• 申請日: 2016-05-19
• 公開（公告）號: CN107400113A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制備方法。

技術背景

化合物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶，結構式為：

本化合物2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制備方法，以2-氯嘧啶為起始原料，經過上溴、偶聯、消除、脫芐基反應得到目標產物5，合成步驟如下：

(1)以2-氯嘧啶為起始原料，經過上溴反應得到2；

(2)把2進行偶聯反應，得到3；

(3)把3進行消除反應得到4；

(4)把4進行催化加氫反應得到5；

在一優選的實施方式中，所述的上溴反應制備化合物2所用的試劑選自溴素；所述的偶聯反應制備化合物3所用的試劑選自N-芐基哌啶酮；所述的消除反應制備化合物4所用的試劑選自氯化氫；所述的催化加氫反應制備化合物5所用的催化劑選自鈀碳。

在一優選的實施方式中，所述的上溴反應制備化合物2所用的溶劑選自醋酸；所述的偶聯反應制備化合物3所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的消除反應制備化合物4所用的溶劑選自乙醇；所述的催化加氫反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優選的實施方式中，所述的上溴反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的偶聯反應制備化合物3所用的溫度是-78℃；所述的消除反應制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的催化加氫反應制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發明涉及一種2-氯嘧啶衍生物2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)5-溴-2-氯嘧啶的合成

把24g 2-氯嘧啶加入到200ml醋酸中，滴加入50g溴素,加熱回流攪拌過夜,冷卻，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到29g 5-溴-2-氯嘧啶。

(2)1-芐基-4-(2-氯嘧啶-5-基)哌啶-4-醇的合成

把28g 5-溴-2-氯嘧啶加入到300ml四氫呋喃中，降溫至-78℃，滴加120ml的2.5M正丁基鋰，攪拌1小時，滴加25g N-芐基哌啶酮的四氫呋喃溶液，繼續攪拌3小時，自然升至室溫，滴加飽和氯化銨水溶液，水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，過柱分離得到35g 1-芐基-4-(2-氯嘧啶-5-基)哌啶-4-醇。

(3)5-(1-芐基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氯嘧啶的合成

把35g 1-芐基-4-(2-氯嘧啶-5-基)哌啶-4-醇加入到150ml乙醇中，加入80ml濃鹽酸，加熱回流攪拌4小時，加入碳酸氫鈉溶液，加入二氯甲烷，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得24g 5-(1-芐基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氯嘧啶。

(4)2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶的合成

把24g 5-(1-芐基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-氯嘧啶加入到180ml甲醇中，加入1g 10％鈀碳，通氫氣，室溫攪拌24小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到7g 2-氯-5-(哌啶-4-基)嘧啶。