[發(fā)明專利]注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610338505.8
• 申請日: 2016-05-20
• 公開（公告）號: CN107397724A
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4015;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/04;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 李靖

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法。

背景技術(shù)

左旋奧拉西坦化學(xué)名稱為：(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于消旋體。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN 103735545A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN 103599101A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠(yuǎn)高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當(dāng)。藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗(yàn)結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細(xì)胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨(dú)使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)。

但是，現(xiàn)有注射用左旋奧拉西坦凍干粉針存在無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮 和鼓泡現(xiàn)象、產(chǎn)品均一性不好、上下層性狀不一致等問題，并且存在產(chǎn)品穩(wěn)定性差的問題，臨床使用前，需要溶入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液100～250ml中，制備成為靜脈滴注溶液使用，左旋奧拉西坦凍干粉針制備成為靜脈滴注溶液后，隨著放置時間的延長其不溶性微粒增大增多，這就給臨床的使用帶來了很大的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，制備的左旋奧拉西坦凍干粉針劑具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象、產(chǎn)品均一性好，并且產(chǎn)品穩(wěn)定性好，制備成為靜脈滴注溶液后，不溶性微粒減少。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種注射用左旋奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，所述凍干粉針劑含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦50％～60％，L-絲氨酸20％～25％，甘露醇10％～17％，聚乙二醇20005％～7％，亞硫酸氫鈉5％～10％；所述凍干粉針劑通過濃配、稀配、冷凍干燥以及軋蓋步驟制得，其中冷凍干燥的步驟為：快速將溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，再快速冷凍至-40℃，恒溫冷凍120分鐘；然后抽真空干燥，以10℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘；以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達(dá)到10Pa/10分時，凍干結(jié)束。

進(jìn)一步，所述凍干粉針劑含有以下重量百分比的原輔料：左旋奧拉西坦53％，L-絲氨酸22％，甘露醇12％，聚乙二醇2000 6％，亞硫酸氫鈉7％。

進(jìn)一步，所述濃配的步驟為：將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂螅尤胭|(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米的微孔濾膜濾過，收集濾液。

進(jìn)一步，所述稀配的步驟為：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用0.1mol/L的鹽酸或0.1mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.2～3.6，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中。

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明利用特定的賦形劑組合，再配合特定的冷凍干燥技術(shù)，使得制備的左旋奧拉西坦凍干粉針劑具有固定形狀，在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象，產(chǎn)品均一性好，上下層性狀一致，并且產(chǎn)品穩(wěn)定性好，溶入葡萄糖注射液或氯化鈉注射液制備成為靜脈滴注溶液后， 不溶性微粒顯著減少減小，有利于提高藥物使用的安全性，減少藥物不良反應(yīng)。

具體實(shí)施方式