[發(fā)明專(zhuān)利]一種短葶山麥冬甾體皂苷化合物及其制備方法和應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610328147.2
• 申請(qǐng)日: 2016-05-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107383155A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余伯陽(yáng);李永偉;戚進(jìn);寇俊萍;周水平;李瑞明;何毅;錢(qián)長(zhǎng)敏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天士力制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J71/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J71/00;A61K31/7048;A61P35/00;A61P15/14
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙)11130
• 代理人: 王為

1.一種具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.一種制備權(quán)利要求1所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：將短葶山麥冬地下部位粗提，然后大孔樹(shù)脂吸附、反復(fù)萃取、硅膠柱層析、Spheladex LH-20柱層析、高壓液相色譜儀分離，即得。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1)稱(chēng)取短葶山麥冬地下部位，加入乙醇，回流提取，過(guò)濾，合并濾液，減壓回收乙醇，備用；

2)將藥液過(guò)大孔樹(shù)脂吸附,并用水或低濃度乙醇除雜，高濃度乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，備用；

3)將步驟2)中所得藥液用乙酸乙酯多次萃取，然后用正丁醇多次萃取，將萃取液分別濃縮至浸膏，分別獲得乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物；

4)將步驟3)得到的正丁醇萃取物用硅膠柱色譜分離，用氯仿-甲醇進(jìn)行梯度洗脫，收集I2至I8部分洗脫液，用薄層色譜進(jìn)行檢測(cè)，顯色，合并相同部分，濃縮至干，備用；

5)將硅膠柱層析I2至I8部分分別用凝膠Sephadex LH-20進(jìn)行柱層析，用氯仿-甲醇進(jìn)行洗脫除雜，分別收集所得洗脫液，減壓回收濃縮至干得II2至II8，備用；

6)將II7部分以RP-18為填料，用高壓液相色譜儀分離進(jìn)行純化，即得。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中，乙醇的濃度為50-75％。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟2)中，所用大孔樹(shù)脂為D101型；低濃度乙醇的濃度為20-30％；高濃度乙醇的濃度為50-75％。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中，乙酸乙酯的用量與藥液的體積比為1:1～3：1；正丁醇的用量與藥液的體積比為1:1～3：1。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟4)中，氯仿和甲醇的體積比為10:1，9:1，8:2，7:3，6:4，5:5，4:6，3:7，2:8；

所述步驟5)中，氯仿和甲醇的體積比為1-3：1-3；

所述步驟6)中將II7部分以RP-18為填料，用高壓液相色譜儀分離純化是以甲醇-水為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫。

8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1)稱(chēng)取短葶山麥冬地下部位，加入藥材重量體積6-10倍量的濃度為50-75％的乙醇，回流提取1-3次，每次提取1-3小時(shí)，過(guò)濾，合并濾液，減壓回收乙醇，備用；

2)將藥液過(guò)大孔樹(shù)脂吸附,分別用水和濃度為20-30％的乙醇除雜，用50-75％的乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，備用；

3)將步驟2)中所得藥液用乙酸乙酯萃取，然后再用正丁醇萃取，將萃取液分別濃縮，分別獲得乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物；

4)將步驟3)得到的正丁醇萃取物上硅膠柱，用體積比為10:1，9:1，8:2，7:3，6:4，5:5，4:6，3:7，2:8的氯仿-甲醇進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，用薄層色譜進(jìn)行檢測(cè)，顯色，合并相同部分，濃縮至干，分別得到Ⅰ1-8，備用；

5)將硅膠柱層析I2至I8部分分別用凝膠Sephadex LH-20進(jìn)行柱層析，用體積比為1-3：1-3的氯仿-甲醇的混合液進(jìn)行洗脫除雜，分別收集所得洗脫液，減壓回收濃縮至干得II2至II8，備用；

6)將其中的II7以RP-18為填料，用高壓液相色譜儀分離純化，梯度洗脫條件如下：0到10分鐘，甲醇-水為流動(dòng)相中，甲醇體積濃度為60％，水的濃度為40％；10到20分鐘，甲醇的濃度勻速變?yōu)?5％，水的濃度為35％；再于20到30分鐘，甲醇的濃度勻速變?yōu)?0％，水的濃度為30％，收集保留時(shí)間為19.6min的餾分，經(jīng)過(guò)濃縮餾分，回收溶劑，過(guò)濾得到晶體。

9.含有權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。

10.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。