[發明專利]一種利伐沙班的合成及精制方法

在審

• 申請號: 201610324444.X
• 申請日: 2016-05-17
• 公開（公告）號: CN107382993A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 嚴潔;王志鳳
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D265/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學合成領域，具體涉及一種利伐沙班的合成及精制的新方法。

背景技術

利伐沙班，全名：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-惡唑烷基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，由拜耳和強生公司聯合研發， 2008年9月15日在加拿大批準上市；2008年10月1日歐盟批準上市；2009年6月在中國批準進口。臨床上適用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)。2008年9月15日在加拿大批準上市，2008年10月1日歐盟批準上市（附件3.2.S.3-1）；2009年6月其制劑在中國批準進口。根據《藥品注冊管理辦法》的有關規定，利伐沙班屬化學藥品注冊分類3.1類。

根據國內外文獻報導，利伐沙班的合成方法比較多，主要為以下這條：

上述CN200480040552的利伐沙班工藝路線，不僅反應步驟繁瑣，而且后處理精制比較困難，實驗條件要求高，需加熱到100度以上，增加工藝成本，安全性低。此外，該項合成路線所得的產物收率低，光學純度不高，需要多次重復精制才能得到合格品，原料藥粒度不合格還需要進行粉碎處理。

本發明人針對現有技術中利伐沙班的合成路線進行研究，利伐沙班的制備方法發現普遍存在原料成本高，收率低、純度低，無法達到藥用級別的要求，且步驟繁瑣，反應時間長，不易工業放大生產。因此，本發明人針對上述問題，開發出了一種新的利伐沙班制備方法，該方法成本低、反應時間短、操作簡便、收率高、毒性低，適用于工業化大生產。

發明內容

為了解決以上現有技術中利伐沙班合成中存在的成本高，產品收率低、光學純度低，不易工業放大生產的問題，本發明提供了一種操作簡單，工藝穩定可靠，產品收率高，光學純度（ee%值）高，非常適合大規模產業化的利伐沙班的生產方法。

本發明是通過以下措施實現的：

一方面，本發明提供了一種利伐沙班新的制備方法，

通過采用式I和式II 反應來制備。

具體制備步驟為：

（a）將式I和式II溶解在有機溶劑中，降溫，加入催化劑，攪拌反應；

（b）再加入CDI和堿，加熱攪拌；

（c）反應完畢后，降溫，滴加無水乙醇/純化水，有固體析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，鼓風干燥，得淡黃色固體利伐沙班粗品。

優選地，步驟（a）中所用的有機溶劑為乙腈。

優選地，步驟（a）反應溫度降至0度。

優選地，步驟（a）中催化劑為無水高氯酸鎂，與其他催化劑相比，如高氯酸或高氯酸鉀，提高了最終得到的利伐沙班的收率。

步驟（b）中所用的堿優選為三乙胺，加熱溫度為60-65℃，反應時間為3-5小時。

本發明利伐沙班新的制備方法，選用新的原料，經過一鍋反應，反應完全，易于工業化，成本低，同時選用無水乙醇/純化水進行提純，避免利伐沙班的工藝上復雜的提純過程，可以以簡單的方式分離產物，而且該方法得到的利伐沙班收率高，雜質含量少。

另一方面，本發明還提供了一種利伐沙班的精致方法，將利伐沙班粗品加熱溶解后，采用無水乙醇對其精致。

具體地，將利伐沙班粗品溶解于溶劑中，加熱后加入活性炭攪拌，過濾，向濾液中加入無水乙醇，室溫攪拌，析出固體，用純化水洗滌濾餅后收集，鼓風干燥，得到利伐沙班精品。

優選的，所述溶劑為二氯甲烷。

優選的，利伐沙班粗品與無水乙醇的質量體積比為1:1。

上述精致方法操作簡單，采用乙醇作為精致溶劑，避免了有毒溶劑或試劑的引入，安全環保；析晶過程在室溫下進行，避免了因高溫影響收率，成品中引入更多的雜質，提高了工藝的安全性與穩定性，而且所得利伐沙班精品的收率高，光學純度高。

此外，本發明還提供了一種制備式I的方法，使式V與式VI在堿性條件下反應。

優選地，上述堿選自無機堿，如碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，最優選為氫氧化鉀。

優選地，起始原料1與起始原料2的反應溫度控制在76-80度，反應時間為5-6小時。

具體優選地制備式I的方法，用二甲基亞砜溶解式V與式VI，攪拌下加入氫氧化鉀，加熱80度反應6小時，TLC法檢測反應終點。反應完畢，降至室溫，加入純化水有固體析出，過濾，濾餅用純化水洗滌，鼓風干燥，得淡黃色固體式I。