[發明專利]咔唑磺酰胺衍生物前藥或其可藥用鹽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610323767.7
• 申請日: 2016-05-16
• 公開（公告）號: CN105906665B
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發明（設計）人: 胡來興;孫連奇;武燕彬;劉永華
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京同立鈞成知識產權代理有限公司11205
• 代理人: 黃健,陶敏

技術領域

本發明涉及一種咔唑磺酰胺衍生物前藥或其可藥用鹽及其制備方法和應用，屬于生物制藥技術領域。

背景技術

隨著腫瘤生物學研究的飛速發展以及科學家對腫瘤致病機制認識的不斷深入，新的抗腫瘤治療靶點和具有新型作用機制的抗腫瘤藥物日益成為研發的熱點。這些新型的抗腫瘤藥物，如化療增敏劑、蛋白酶抑制劑、血管生成抑制劑、受體拮抗劑等，利用腫瘤生長和轉移過程中的生物學特性，選擇性的抑制腫瘤細胞生長和轉移過程，可以在一定程度上克服細胞毒性藥物在治療實體瘤方面的局限性，從而在腫瘤治療中顯示出廣泛的應用前景。腫瘤細胞具有快速增殖能力，通過有絲分裂來維持細胞的形態、功能和增殖，若阻斷有絲分裂的過程即可導致腫瘤細胞增值受阻，基于微管在有絲分裂過程中發揮的重要作用，以微管為靶點的抗腫瘤藥物成為研究的熱點。

微管(Microtubule,MT)是由微管蛋白(Tubulin)裝配而成的長絲管狀結構，廣泛存在于真核細胞中，呈網狀和束狀分布。微管與其他蛋白共同組裝成紡錘體、基粒、中心粒、纖毛、鞭毛、軸突和神經管等結構，在維持細胞形態、細胞增殖、物質運輸及信號轉導等方面扮演著重要角色，是抗腫瘤藥物重要靶點之一。

微管蛋白抑制劑可以通過與微管蛋白的特殊位點相結合，抑制微管的聚合或解聚，使腫瘤細胞有絲分裂過程中紡錘體難以形成，細胞周期阻斷在M期，并進一步誘導腫瘤細胞凋亡。按其與微管蛋白的結合位點不同大致分為三類：紫杉醇位點抑制劑、長春新堿位點抑制劑和秋水仙堿位點抑制劑。目前，紫杉醇和長春堿類抗腫瘤藥物在癌癥治療方面占據了重要地位，但也存在以下弊端：作為一種大的天然產物，其合成的難度很大，生物利用度差，有較大的毒副作用。

發明內容

本發明提供一種咔唑磺酰胺衍生物前藥及其制備方法，作為小分子的微管蛋白抑制劑不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，同時該咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽合成簡單且毒副作用小。

本發明還提供了該咔唑磺酰胺衍生物或其藥用鹽作為微管蛋白抑制劑的應用，及在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的上述咔唑磺酰胺衍生物或其藥用鹽及藥學上可接受的藥用輔料。

為實現上述目的，本發明提供一種咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽，具有如下通式(1)：

其中，R₁為氫、低級烷基、芐基或鈉。

以上定義中所述的“低級烷基”尤其是指碳原子數在1-6的直鏈烷基或碳原子數在3-6的支鏈烷基或環烷基。碳原子數在1-6的直鏈烷基例如可列舉甲基、乙基、丙基、烯丙基、正丁基、正戊基、正己基或正庚基等；碳原子數在3-6的支鏈烷基例如可列舉異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基或異己基等；碳原子數在3-6的環烷基例如可列舉環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。

進一步地，-OPO(OR₁)₂為6位或7位的取代基。

進一步地，所述低級烷基為甲基或乙基。

進一步地，所述咔唑磺酰胺衍生物前藥或其藥用鹽為：

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑-二乙基磷酸酯；

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑-二芐基磷酸酯；

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-2-咔唑-二芐基磷酸酯；

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑磷酸酯；

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-2-咔唑磷酸酯；

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-3-咔唑磷酸二鈉鹽；

6-(N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-磺酰胺)-9-甲基-2-咔唑磷酸二鈉鹽。

作為一類新的小分子微管蛋白抑制劑，經藥理實驗表明，該類化合物不僅能將腫瘤細胞阻斷在有絲分裂(M)期，還具有顯著的抗腫瘤活性。

本發明進一步提供了該咔唑磺酰胺衍生物或其藥用鹽作為微管蛋白抑制劑的應用，及在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明另一方面還提供了一種抗腫瘤藥物組合物，其包括治療有效量的上述咔唑磺酰胺衍生物或其藥用鹽及藥學上可接受的藥用輔料，可將化合物本身或其藥用鹽與可藥用賦形劑、稀釋劑等混合制備成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑或注射劑等劑型。