[發(fā)明專利]一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610319207.4
• 申請日: 2016-05-13
• 公開（公告）號(hào): CN106008499B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉淑蘭;王曉娟;畢寶亮
• 申請（專利權(quán)）人: 劉淑蘭;王曉娟
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法。

背景技術(shù)

帕博西尼(Palbociclib)，是由輝瑞公司開發(fā)的全球首個(gè)CDK4/6激酶抑制劑，用于雌激素受體陽性(ER+)和人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。帕博西尼的化學(xué)名為6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具體結(jié)構(gòu)如下：

WO2008032157公開了一種帕博西尼的合成方法，該方法以2,4-二氯-5-溴和環(huán)戊基胺為起始原料經(jīng)過七步得到目標(biāo)產(chǎn)物，具體合成路線如下：

該合成方法路線長，其中第5步反應(yīng)存在Cl與Br的競爭反應(yīng)，收率不高并且純化困難，反應(yīng)條件要求也及其嚴(yán)格，另外，該方法兩次Heck反應(yīng)，貴重金屬鈀催化劑的使用也大大提高了生產(chǎn)成本。

CN104447743B公開了一種帕博西尼的制備方法，該方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，經(jīng)環(huán)合、與鹵代環(huán)戊烷親核反應(yīng)、然后與N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍縮合，然后在硒酸鈉存在下繁盛脫氫反應(yīng)制得帕博西尼。盡管該方法為制備帕博西尼提供了新的途徑，但是該方法的總體收率還是較低，這主要是由于第三步與N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍縮合收率較低、反應(yīng)時(shí)間長，另外該方法脫氫反應(yīng)使用了劇毒硒酸鈉，不宜大規(guī)模生產(chǎn)，以及不利于勞動(dòng)者的健康。

因此，本領(lǐng)域亟需一種簡單、條件溫和并且收率高的制備帕博西尼的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的制備帕博西尼中間體的方法，該方法簡單、條件溫和，收率較高，特別適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，在帕博西尼的制備過程中，可以采用與三甲基硅烷基乙炔接炔基，然后通過水解的方法得到乙酰基，該方法避免了使用貴重金屬且條件苛刻的heck反應(yīng)以及使用有毒試劑催化脫氫，條件溫和，總體收率較高，同時(shí)也避免了重金屬在產(chǎn)物中的殘留，從而完成了本發(fā)明。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方法包括以下步驟：

1)將式(I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在碘和碳酸銫存在下與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)生成式(II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

2)將步驟1)得到的式(II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼；

優(yōu)選地，N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇鉀的摩爾比為1：1.2～2.5：0.4～0.7：1.5～3。

優(yōu)選地，N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇鉀的摩爾比為1：1.5～1.8：0.4～0.5：2～3。

優(yōu)選地，步驟1)反應(yīng)的條件包括：反應(yīng)溫度為55～65℃，反應(yīng)的溶劑為THF。該條件下，步驟1)的反應(yīng)3～4小時(shí)即可完成。

盡管本發(fā)明的反應(yīng)在普通條件下即可反應(yīng)，為了避免空氣等對(duì)反應(yīng)得影響，優(yōu)選情況下，步驟1)的反應(yīng)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)狻⒑饣驓鍤狻?/p>

在本發(fā)明中步驟2)的水解反應(yīng)，對(duì)于酸性溶液并沒有特別的限定，例如5～15重量％的硫酸水溶液。優(yōu)選地，步驟2)水解的條件包括：反應(yīng)溫度為70～80℃，水解的催化劑為AuCl，AuCl的用量為N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的2～5％。在本發(fā)明的條件下，水解的反應(yīng)2～3小時(shí)即可完成。

在本發(fā)明中，本發(fā)明所使用的起始原料式(I)所示的化合物可以商購得到或者根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備得到，例如可以根據(jù)WO200832157或者WO2014128588中的制備方法制備。