[發(fā)明專利]一種制備Oclacitinib的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610318320.0
• 申請日: 2016-05-13
• 公開（公告）號: CN107365312B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈杞容;朱國良;高紅軍;李原強;車大慶
• 申請（專利權(quán)）人: 瑞博（杭州）醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D317/72;C07C311/33;C07C311/10;C07C303/40
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體為一種Oclacitinib合成方法，為了實現(xiàn)所述方法，本發(fā)明提供了一種具有式V結(jié)構(gòu)的化合物，可用來合成Oclacitinib及其馬來酸鹽。利用該方法制備得到的Oclacitinib maleate操作步驟較短，不需要柱層析，可工業(yè)化操作強，因此具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種Oclacitinib的合成方法。

背景技術(shù)

Oclacitinib maleate，商品名APOQUEL，由Zoetis公司首先研制，分別于2013年5月和2013年9月在美國和歐洲獲得批準(zhǔn)上市，主要用于控制狗類變應(yīng)性皮炎和過敏性皮炎中出現(xiàn)的瘙癢癥狀。活性成分Oclacitinib maleate，化學(xué)名為N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]環(huán)己基}甲磺酰胺馬來酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

檢索發(fā)現(xiàn)，目前Oclacitinib maleate僅存在兩種制備方法，由專利WO2010020905公開：

方法1：

方法2：

APOQUEL作為一種新型的詹納斯激酶抑制劑，具有良好的市場應(yīng)用前景，本申請在已有上述路線的基礎(chǔ)上，經(jīng)過不斷的研究，亦開發(fā)獲得了一條不同的Oclacitinib合成路線，縮短了反應(yīng)步驟，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一條新的制備Oclacitinib路線，相比于現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在的路線，具有縮短了反應(yīng)步驟，更利于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供了一種新型的Oclacitinib的中間體，即具有式V結(jié)構(gòu)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體：

其中：

代表單鍵或雙鍵；

R₁為H或不存在；R₃為C(O)或其中Q為H或或者R₁和R₃可結(jié)合形成含氧雜環(huán)

R₄不存在或選自-OH，H；

R₂為芐基，取代芐基如甲氧基芐基、二苯基芐基，C_1-6烷基如乙基、異丙基、叔丁基。

本發(fā)明式V的一方面，具有下述式V-1結(jié)構(gòu)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體：

其中：

代表單鍵或雙鍵；

R₄不存在或選自-OH，H；

R₂為芐基，甲氧基芐基，二苯基芐基，乙基，異丙基，叔丁基。

進一步，化合物(V)或化合物(V-1)可選自具有下式結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：R₂為芐基，甲氧基芐基，二苯基芐基，乙基，異丙基，叔丁基。

本發(fā)明式V的另一方面，具有下述式V-2結(jié)構(gòu)的化合物：

其中：R₂為芐基，甲氧基芐基，二苯基芐基，乙基，異丙基，叔丁基。

本發(fā)明式V的又一方面，具有下述式V-3或V-4結(jié)構(gòu)的化合物：