[發明專利]海洋天然產物內酰胺型Largazole類似物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201610316927.5
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN107365351B
• 公開（公告）日: 2022-02-01
• 發明（設計）人: 雷新勝;于曉琳;單廣勝;張冰冰;武悅
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097;C07K1/08;C07K1/06;A61K38/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬制藥領域，涉及一種新的海洋天然產物內酰胺型Largazole類似物、其制備方法及含有該化合物的藥物或其組合物作為抗腫瘤治療劑的用途。本發明提供了一種由通式(I)表示的化合物或其鹽，以及含有治療有效劑量的所示化合物或其鹽和藥學載體的抗腫瘤藥物組合物，所述的化合物具有強的抑制腫瘤細胞增殖的作用；所述藥物可用于治療實體瘤，癌，淋巴瘤，霍奇金病，腫瘤疾病或新生瘤疾病等。

技術領域

本發明屬制藥領域，涉及一種新的海洋天然產物內酰胺型Largazole類似物、其制備方法及含有該化合物的藥物或其組合物作為抗腫瘤治療劑的用途。

背景技術

癌癥已成為繼心腦血管疾病之后的又一危害人類身體健康的重大疾病，從20世紀70年代以來，我國癌癥發病及死亡人數一直曾上升趨勢，預計到2020年腫瘤年發病人數更將高達300萬人次，而年死亡人數也會達到250萬人次，在我國城鎮居民中癌癥已占死因首位，因此，研究與發現低毒高效的腫瘤治療藥物，具有重要的商業價值。

目前臨床上常用的抗腫瘤亦有80多種。隨著人們對腫瘤研究的不斷深入，使人們認識到傳統的具有細胞毒性的化療藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對人體某些正常的組織、器官和細胞如骨髓、消化道、肝、腎等帶來更大的傷害，這些都極大的制約了這些傳統化療藥物的臨床應用。有關抗腫瘤藥物的開發正在從傳統細胞毒藥物轉向針對癌癥細胞內異常的信號系統靶點的特異性抗腫瘤藥物，即分子靶向治療藥。隨著對腫瘤信號網絡的不斷認識，已有分子靶向藥物進入臨床應用，其中，組蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDACs)對腫瘤細胞生長調控具有重要作用的一種蛋白。組蛋白乙酰化轉移酶(histone acetylases，HATs)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)負責調控核心組蛋白乙酰化和去乙酰化的動態平衡，從而保證人體細胞的正常功能，不致發生癌變。但是，研究證實，在大多腫瘤細胞內HDACs都呈現過度表達，而導致組蛋白呈現低乙酰化狀態，組蛋白乙酰化狀態的失衡與腫瘤的發生和發展有這密切關系，并且發現HDACs抑制劑主要通過阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制血管新生、誘導自我吞噬、發揮協同作用等作用機制，可達到治療癌癥的目的。

己報道的HDACs抑制劑按結構主要有以下幾種類型:1.短鏈脂肪酸類，包括丁酸、苯丁酸和異戊酸及其鹽類；2.羥肟酸類，包括trichostatin A(TSA)和伏利諾他(SAHA)及其衍生物CBHA和MM232等；3.不含環氧酮基的環四肽類結構，包括FR90I228,apicidin和包含環氧酮基的環四肽類結構，包括trapoxin B等；4.酰胺類，包括MS-275,CI-994和cso55等(如下式所示)。

研究發現在哺乳動物細胞中HDACs共有18個HDAC的亞型，根據與酵母菌HDAC序列的同源性，分為一下4大類：第I類HDAC家族包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，與酵母菌Rpd3蛋白相似；第II類HDAC家族包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，與酵母菌Hda1蛋白相似；第III類HDAC家族與酵母菌的轉錄抑制因子Sir2序列相近；第IV類只有HDAC11一種。其中I、II和IV類的HDAC家族為Zn2+依賴型靶標，而III類HDAC為保守的尼克酰胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD+)依賴型靶標。

研究顯示，HDACs抑制劑大多對于HDACs亞型的選擇性不好，導致較多的潛在不良反應逐漸暴露，如伏利諾他(SAHA)對HDAC1～HDAC9顯示的活性基本相當，導致如紅細胞減少、血小板減少及心電圖異常等，這都極大的制約了它們的臨床療效。而隨著對HDAC與腫瘤發生、研究的深入，特別是對HDACs各個亞型結構和功能的被揭示，單個亞型或者是屬于同一類的多個亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑在發揮療效和減少副作用上更具優勢。