[發(fā)明專利]海洋天然產物內酰胺型Largazole類似物、其制備方法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610316927.5 | 申請日： | 2016-05-12 |
| 公開（公告）號： | CN107365351B | 公開（公告）日： | 2022-02-01 |
| 發(fā)明（設計）人： | 雷新勝;于曉琳;單廣勝;張冰冰;武悅 | 申請（專利權）人： | 復旦大學 |
| 主分類號： | C07K5/097 | 分類號： | C07K5/097;C07K1/08;C07K1/06;A61K38/06;A61P35/00 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 海洋 天然 產物 內酰胺 largazole 類似物 制備 方法 用途 | ||
1.一種通式(I)所示的化合物的制備方法：
其中：
R1選自H，R3S，R3CO，R3NHCO；
通式(I)的7/8位之間是雙鍵或者是單鍵連接；
當通式(I)的7/8位之間是單鍵連接時，7位的立體構型是R或S構型；當通式(I)的7/8位之間是雙鍵連接時，R2不存在；
R2選自H，R3；
R3選自C1-C10的烷基，芳香基，或選自連接著C1-C10烷基的芳香基或者連接著芳基的C1-C10的烷基；
R4選自H，Me，i-Pr，CH2CHMe，CH(Me)Et，CH2Ph，MeSCH2，MeSCH2CH2，MeOCH2，其3位的立體構型可以是R或S構型；
所述通式(I)化合物的制備方法按如下合成路線一進行：
合成路線一
其中，在通式(I)所述化合物的制備方法中，
第1步：
化合物1 Fmoc-L-天門冬氨酸-β-叔丁酯與化合物2 2-(三苯基甲巰基)乙胺在活化劑以及縮合劑的存在下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成化合物3，所述的化合物2其用量是化合物1的0.5-5.0摩爾當量；所述的活化劑是指HOBT、HOAT或者不用活化劑，其用量是化合物1的0.0-5.0摩爾當量；所述的縮合劑是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第2步：
化合物3在堿的作用下，在溶劑和反應溫度條件下反應生成化合物4，所述的堿是指二乙胺、二甲胺、四氫吡咯、哌啶、嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物3的1.0-40摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第3步：
化合物4與氨基保護的R或者化合物5S構型的氨基酸在活化劑以及縮合劑的存在下，在溶劑和反應溫度條件下反應，生成化合物6，所述的化合物5其用量是化合物4的0.5-5.0摩爾當量；所述的活化劑是指HOBT、HOAT或者不用活化劑，其用量是化合物1的0.0-5.0摩爾當量；所述的縮合劑是指DCC、EDCI，其用量是化合物1的0.5-5.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第4步：
化合物6在堿的作用下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成化合物7，所述的堿是指二乙胺、二甲胺、四氫吡咯、哌啶、嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物6的1.0-40摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第5步：
化合物7與化合物8有機酸在活化劑以及縮合劑的存在下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成化合物9，所述的有機酸其用量是化合物7的0.5-5.0摩爾當量；所述的活化劑是指HOBT、HOAT或者不用活化劑，其用量是化合物7的0.0-3.0摩爾當量；所述的縮合劑是指DCC、EDCI，其用量是化合物7的0.1-3.0摩爾當量；所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第6步：
化合物9在酸的作用下，在溶劑和反應溫度條件下反應生成化合物10，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氫、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶劑體積的0.05-2.0倍或為所述溶劑的飽和溶液；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第7步：
化合物10在堿和縮合劑的作用下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成大環(huán)的化合物11，所述的堿是指碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物10的1-10摩爾當量；所述的縮合劑是指HOBT、HATU、HOAT、PyBOC、DCC、EDCI或其任意組合，其用量是化合物10的1.0-5.0摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第8步：
化合物11在酸和還原劑的作用下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成化合物12，所述的酸是指乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟化硼、三溴化硼、氯化氫、高氯酸、四氟硼酸、硫酸，其用量是所述溶劑體積的0.01-1.0倍或為所述溶劑的飽和溶液；所述的還原劑是指i-Pr3SiH或Et3SiH，其用量是化合物11的1.0-5.0摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第9步：
在通式(I)中，當R2為氫時，如對噻唑啉環(huán)進行芳構化生成噻唑環(huán)，則通過第9步實驗操作實現(xiàn)，即：
化合物11，即7位是R或S構型的化合物：R2＝H，7,8-位為單鍵，在有機堿和鹵代劑的作用下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成芳構化的產物，即：R2＝H，7,8-位為雙鍵，所述的有機堿是指DBU、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物11的1-10倍；所述的鹵代劑是指NIS(N-碘代丁二酰亞胺)、NBS(N-溴代丁二酰亞胺)、NCS(N-氯代丁二酰亞胺)、BrCCl3或其任意組合，其用量是化合物11的1.0-5.0摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃；
第10步：
化合物12在堿與酰氯或酸酐或烴化劑的作用下，在溶劑和反應溫度條件下，反應生成大環(huán)的化合物13，所述的堿是指碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、DIPEA、N-甲基嗎啉或它們的任意組合，其用量是化合物12的1-10摩爾當量；所述的酰氯或酸酐或烴化劑是指R3I，R3SS(O)R3，R3COCl，R3NHCOCl，R3OCOCl，(R3O)2P(O)Cl，其中R3選自C1-C10的烷基、芳香基、連接著C1-C10烷基的芳香基或者R3選自連接著芳基的C1-C10的烷基或者C1-C10的烷基和芳基成環(huán)的組合，所述的酰氯或酸酐或烴化劑用量是化合物12的1.0-10摩爾當量；所述的溶劑是指四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMSO或它們的混合溶劑，所述的反應溫度為-10-100℃。
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