[發明專利]一種新型咪唑類化合物及其制備方法和在醫學上的應用

在審

• 申請號: 201610313791.2
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN107365272A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 陸華龍;張起愿
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業股份有限公司;江蘇天地人和藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94;C07D233/95;C07D403/06;C07D471/04;A61K31/4164;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/437;A61P31/04;A61P33/02
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技術領域

本發明涉及一種新型咪唑類化合物及其非毒性藥學可接受的鹽和制備方法；其中包含它們的藥物組合物及其作為藥物的用途，特別是用于厭氧菌感染或原蟲感染的治療。

背景技術

目前在感染性疾病中，最常見的種類是細菌感染，如果缺乏及時有效的治療，嚴重時可導致高死亡率。例如每年由彎曲桿菌、沙門氏菌、O157 大腸桿菌和單核細胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就給人類帶來巨大的經濟損失和生命威脅。

抗生素被認為是治療細菌感染性疾病最有利的武器，然而隨著抗生素的濫用現象日益嚴重，細菌的耐藥性問題日益加劇，新抗生素研發的速度遠遠低于耐藥菌產生的速度。研究顯示，目前任許多國家 25％的肺炎鏈球菌已經產生耐藥性 ；美國 75％的細菌感染會對一種或多種抗生素產生耐藥性；日本50％以上的葡萄球菌分離株具有多重耐藥性。而可作為替代的新類型抗生素又為數極少，造成臨床上很多嚴重感染者因耐藥菌感染死亡。最近Lancet報道的超級細菌(耐受多種抗生素的大腸桿菌和肺炎2克雷白桿菌)更是引起了全人類對傳統的抗生素療法的高度質疑。因此尋找新的抗菌制劑已經刻不容緩。

咪唑類藥物主要用于抗厭氧菌和抗滴蟲作用。咪唑類藥物不僅對原蟲、阿米巴、陰道滴蟲有較強的殺滅作用，而且由于其對厭氧菌的特異殺滅作用，而廣泛應用于臨床。除甲硝唑外，近年來陸續又有替硝唑、奧硝唑等新藥的不同劑型上市。大多數病人對咪唑類藥物有較好的耐受性，在治療劑量下不良反應較少、較輕，如消化道反應等。但咪唑在口服給藥后可引起生殖器糜爛、片狀出血、皮膚過敏、口腔潰瘍以及惡心、胃部不適等不良反應，很容易引起病人的排斥心理，不利于用藥。為降低其不良反應，對其進行改造是十分必要的。

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在于通過對咪唑類化合物的結構進行改造，合成了一系列咪唑類衍生物新的化合物，此類化合物能明顯降低臨床中的不良反應，同時這類化合物對肝腎具較理想的保護作用，其在臨床上的應用是顯而易見的。

本發明第一方面提供了具有以下式(I)所示的咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽。

本發明第二方面提供制備本發明第一方面所述咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽的方法。

本發明第三方面提供本發明第一方面所述咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽。

本發明第四方面提供了本發明第一方面所述咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽在制備厭氧菌感染或原蟲感染藥物中的應用。

本發明第五方面提供一種藥物組合物，其包括臨床有效劑量的本發明第一方面所述咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽以及任選的藥學可接受的載體。

發明詳述

為了實現上述目的，本發明提供了一系列如下通式（I）所示的咪唑類化合物，同時還提供了一系列通式I所示的咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中：

其中:

L 為0至5的整數；

R₁選自氫、硝基、羥基、甲基、羥甲基；

R₂選自氫、羥基、鹵素、羥甲基、羥三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；

R₃選自氫、羥基、乙基磺酰基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基 C₁-C₁₀烷基、鹵素、酰氨基、磺酰氨基、嗎啉環基、側鏈壬烷基、哌嗪基C₁-C₁₀烷基；

R₄選自氫、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的側鏈基團、磷酸酯、亞磷酸酯；

優選地，上述咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽如式（II） 所示 ：

R₁、R₂、R₃、R₄和L如權利要求 1 所定義。

本發明提供咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中，所述咪唑類化合物括下列化合物：

本發明第二方面提供制備本發明第一方面所述咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽的方法。步驟如下：