[發明專利]一種新型咪唑類化合物及其制備方法和在醫學上的應用

在審

• 申請號: 201610313791.2
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN107365272A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 陸華龍;張起愿
• 申請（專利權）人: 陜西合成藥業股份有限公司;江蘇天地人和藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94;C07D233/95;C07D403/06;C07D471/04;A61K31/4164;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/437;A61P31/04;A61P33/02
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1.式（I）所示的咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，

其中:

L 為0至5的整數；

R₁選自氫、硝基、羥基、甲基、羥甲基；

R₂選自氫、羥基、鹵素、羥甲基、羥三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；

R₃選自氫、羥基、乙基磺酰基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基、C₁-C₁₀烷氧基、芳基 C₁-C₁₀烷基、鹵素、酰氨基、磺酰氨基、嗎啉環基、側鏈壬烷基、哌嗪基C₁-C₁₀烷基；

R₄選自氫、鹵素、氰基、烷基、鹵代烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的側鏈基團、磷酸酯、亞磷酸酯。

2.根據權利要求1所述的咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中所述化合物如通式（II）所示 ：

R₁、R₂、R₃、R₄和L如權利要求 1 所定義。

3.根據權利要求1或2所述的化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，其中所述化合物選自以下結構之一：

。

4.根據權利要求1～3所述的咪唑類化合物、其立體異構體或藥學上可以接受的鹽，所述鹽選自：鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽，鈣鹽，氨基酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽、磷酸鹽，硝酸鹽，以及醋酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，苯甲酸鹽，雙羥萘酸鹽，海藻酸鹽，枸櫞酸鹽，丁二酸鹽，富馬酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽。

5.根據權利要求l或2所述通式I、Ⅱ的化合物，其特征在于制備通式I、Ⅱ的化合物的關鍵中間體有2-三氟甲基咪唑、2-三氟甲基-5-硝基咪唑和1-（2,3-環氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。

6.根據權利要求5所述的關鍵中間體，其特征在于關鍵中間體2-三氟甲基咪唑（III）、2-三氟甲基-5-硝基咪唑（IV）、1-（2,3-環氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑（V）結構式如下：

。

7.根據權利要求5所述的2-三氟甲基咪唑，其特征在于制備方法如下：

將三氟乙醛水合物和乙二醛混合溶液慢慢滴加到氨水中，反應1-10h，反應結束用有機溶劑萃取，有機溶劑層干燥，再減壓蒸干，得2-三氟甲基咪唑。

8.根據權利要求5所述的2-三氟甲基-5-硝基咪唑，其特征在于制備方法如下：

取濃硫酸和硫酸鈉加入到反應瓶中，再加入2-三氟甲基咪唑，加熱至130-160℃開始慢慢滴加濃硝酸，滴加完畢反應1-10h，降溫，加入水，用氨水調節pH3-6，有固體析出，過濾，干燥，得2-三氟甲基-5-硝基咪唑。

9.根據權利要求5所述的1-（2,3-環氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑，其特征在于制備方法如下：取1-[3-氯-2-羥丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑加入到三口瓶中，再加入有機溶劑，攪拌溶解，降溫至-10~5℃，慢慢滴加氫氧化鈉溶液，反應1-10h，分出有機層，干燥，減壓蒸出溶劑，得1-（2,3-環氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。

10.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據利要求 1～4中任一項所述的化合物或其光學異構體、藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。

11.權利要求 1-4中任一項所述的化合物及其光學異構體、藥學上可接受的鹽，或權利要求 9所述的藥物組合物，在制備用于治療厭氧菌感染或原蟲感染的相關藥物中的用途。

12.權利要求 1-4中任意一項所述的化合物或其光學異構體、藥學上可接受的鹽，或權利要求 9 所述的藥物組合物，其用于預防或治療厭氧菌感染或原蟲感染。