[發明專利]一種3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制備方法

有效

• 申請號: 201610312134.6
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN107365329B
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 羅宇;許程桃;占莉;王思洋;羅恬;周樸;康立濤;李倩
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;上海北卡醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;C07D263/26
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種3?甲基?2?氧代?5?庚炔基磷酸二甲酯的制備方法，屬于藥物化學的合成領域。利用式(I)化合物3?丙酰基惡唑烷?2?酮為起始原料在堿的作用下，與親電試劑和親核試劑分別發生親電取代、親核取代反應，得到目標化合物3?甲基?2?氧代?5?庚炔基磷酸二甲酯。所述方法只需通過兩步合成就可以得到目標產物，所述方法條件易控、后處理簡單、副反應少、收率高，符合工業化生產的要求；反應過程如路線(1)所示：

技術領域

本發明屬于有機化學領域的藥物化學合成，涉及一種3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制備方法。

背景技術

心腦血管疾病是一類嚴重威脅人類健康的疾病，近年來，在世界范圍內該類疾病的發病率和死亡率呈明顯的上升趨勢。貝前列素具有強力抗血小板凝集作用和血管擴張作用，用于慢性動脈閉塞性疾病如雷諾氏病、雷諾氏綜合征，慢性腦梗塞及其它慢性動脈閉塞性疾病等。3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯是合成血管擴張藥物貝前列素的重要中間體，其結構式為：

目前，一種3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的合成方法是：

1)H.Wakita et al./Tetrahedron 55(1999)2449-2474和MASSE,Craig E.；HARBESON,Scott,L等(WO2011/3058A1,2011)公開了一種制備3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制備方法。以丙酸為起始原料，經3步反應得到目標產物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯(Ⅲ)，該合成路線的總收率為40％，不利于工業化的生產。其反應方程式如下：

2)由丙酸作為起始原料與二異丙基氨基鋰(LDA)反應，合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯，其中，丙酸中羧基上的活潑氫會多消耗1當量的堿，使生產成本提升，不經濟，最重要的是產物的產率極低，只有23.5％。

3)甲醇與羧酸在濃硫酸作用下發生酯化反應，合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯，其中，該反應的收率也不是很高，只有79.7％，且濃硫酸是易腐蝕試驗設備的試劑，因此使得該路線難以工業化生產(Wakita,Hisanori；Heterocycles,2000,vol.53,#5p.1085–1110)。

發明內容

為了克服現有技術中的上述缺陷，本發明提出了一種兩步合成3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的方法，所述方法副產物少，反應時間短，后處理簡單，收率高，可達到70％-80％，更符合工業化的生產要求。

本發明3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯的制備方法，包括下列步驟

a)在溶劑和堿的作用下，式(I)化合物3-丙酰基惡唑烷-2-酮與親電試劑在式(I)化合物3-丙?；鶒哼蛲?2-酮羰基的α位發生親電取代反應，得到式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)惡唑烷-2-酮；

b)在溶劑和堿的作用下，式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)惡唑烷-2-酮與親核試劑在式(II)化合物3-(2-甲基己-4-炔酰基)惡唑烷-2-酮側鏈的羰基碳上發生親核取代反應，得到式(III)化合物3-甲基-2-氧代-5-庚炔基磷酸二甲酯；

反應過程如路線(1)所示：

其中，步驟a)中，

所述親電試劑為1-碘-2-丁炔、1-溴-2-丁炔，優選地，為1-碘-2-丁炔。

所述堿為六甲基二硅基氨基鈉、二異丙基氨基鋰(LDA)，優選地，為六甲基二硅基氨基鈉；所述堿的作用是式(I)化合物(3-丙酰基惡唑烷-2-酮)在堿的作用下脫去側鏈羰基的α碳上連的氫形成碳負離子。