[發明專利]一種不對稱合成手性含5?羥基黃酮單元的螺環內酯類化合物的方法

有效

• 申請號: 201610311736.X
• 申請日: 2016-05-12
• 公開（公告）號: CN105906649B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 程青芳;王啟發;劉洲;王閃閃;張金彪
• 申請（專利權）人: 淮海工學院
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C07B53/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙)11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種不對稱合成手性含5-羥基黃酮單元的螺環內酯類化合物的方法。

背景技術

黃酮類化合物具有廣泛而重要的生物活性和藥理活性，例如抗癌，抗炎，抗肝臟毒性、抗菌、抗氧化等作用；5-羥基黃酮是很多天然產物如芹菜素、山萘酚等的結構單元，還具有抗冠脈痙攣、冠脈缺血危象等作用。因此，合成具有5-羥基黃酮結構單元的化合物受到廣大化學工作者的關注。具有螺環內酯結構片段的化合物也是一類重要的化合物，主要應用于藥物和生物活性化合物。根據藥物活性疊加原理，含有5-羥基黃酮的螺環內酯類化合物應具有更為廣譜的生物活性和藥理活性。

對于手性螺環內酯類化合物的合成已有文獻報道，但對于采用以5-羥基黃酮類化合物和順式α,β-不飽和醛為原料，手性卡賓為催化劑，一步不對稱合成手性含5-羥基黃酮單元的螺環內酯類化合物的方法還未見文獻報道。

發明內容

本發明提供一種有效的不對稱合成手性含5-羥基黃酮單元的螺環內酯類化合物的方法，該方法只需一步，合成效率高，立體選擇性較強。

本發明的技術方案概述如下：

將式(II)5-羥基黃酮類化合物和式(III)化合物順式α,β-不飽和醛溶在有機溶劑中，在手性卡賓催化劑、堿及路易斯酸作用下反應一定時間，后處理后即制得式(I)化合物手性含5-羥基黃酮單元的螺環內酯類化合物。

合成路線為：

所述反應物和產物中，R₁和R₃為氫、羥基、鹵素、C₁～C₆的烷基、C₁～C₄的鹵代烷基、C₁～C₆的烷氧基等；R₂為氫、羥基等；R₄為C₃～C₆的烷基、C₃～C₇的環烷基、芳基等。

所述的催化劑為手性噁唑并三氮唑卡賓四氟硼酸鹽，催化劑的結構為：

其中，R₅、R₆、R₇和R₈為C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的鹵代烷基、C₁～C₄的烷氧基、鹵素等。

該類催化劑催化效率高，其用量僅為式(II)化合物物質的量的5～10％即可。

所述的堿為有機胺、堿金屬和堿土金屬的醋酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等；且其用量為式(II)化合物物質的量的10～20％。

所述的溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、有機醚等常用的有機溶劑。

所述的路易斯酸為堿金屬和堿土金屬的鹵化物，其中優選氯化鋰。

通過該方法能合成系列手性含5-羥基黃酮單元的螺環內酯類化合物，豐富了手性螺環內酯類化合物的種類，為具有生物活性的手性螺環內酯類化合物的合成提供了一種高效和立體選擇性高的不對稱合成方法。

具體實施方式

下面結合實施具體實施例，進一步說明本發明；應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。

實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。

實施例1

反應式為：

在氮氣保護下，將20mmol芹菜素、24mmol肉桂醛、24mmol氯化鋰、1.5mmol手性噁唑并三氮唑卡賓四氟硼酸鹽催化劑加入嚴格干燥的反應瓶中，然后將2mmol三乙胺和絕對無水的20mL二氯乙烷注入反應瓶中，密封瓶塞，在室溫下攪拌反應5h，停止攪拌，將20mL水加入，再攪拌反應1h；過濾，分出有機層，水層用二氯乙烷洗滌兩次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，得白色固體，收率：89％。

將微量上述制得的化合物溶解在異丙醇-己烷(4:6)溶劑中，采用手性液相色譜OD-H柱層析，測得ee值為91％。

實施例2

反應式為：