[發明專利]一種仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制備和應用

有效

• 申請號: 201610299007.7
• 申請日: 2016-05-06
• 公開（公告）號: CN105949139B
• 公開（公告）日: 2018-01-16
• 發明（設計）人: 饒國武;沈依婷;何萍;萬建欽;章莉玲
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D257/08
• 分類號: C07D257/08;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司33201
• 代理人: 黃美娟,李世玉

(一)技術領域

本發明涉及N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺及其制備方法，以及所述化合物在制備預防或治療腫瘤藥物中的應用。

(二)背景技術

四嗪類化合物具有許多較好的物理性質、光譜性質以及較高的反應活性，尤其一些特殊結構的四嗪衍生物具有明顯的抗病毒活性、抗腫瘤活性，以及可用作為農藥及殺蟲劑。例如農藥目前已有兩個品種(四螨嗪和氟螨嗪)上市，醫藥已有一個品種(抗腫瘤藥替莫唑胺)上市。

1978年，文獻報道3,6-二苯炔基-六氫-1,2,4,5-四嗪具有抗腫瘤活性(參閱Eremeev,A.V.；Tikhomirova,D.A.；Tyusheva,V.A.；Liepins,F.Khim.Geterotsikl.Soedin,1978,753)，這是1,2,4,5-四嗪類化合物首次被報道可能有潛在的抗腫瘤活性。之后，陸續報道了一些1,2,4,5-四嗪類化合物具有抗腫瘤活性，例如具有抗腫瘤活性的3,6-雙(2'-羥基-5'-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(參閱Rao,G.-W.；Hu,W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(14),3702)、N¹,N⁴-二(間甲基苯基)-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(參閱Rao,G.-W.；Guo,Y.-M.；Hu,W.-X.ChemMedChem,2012,7(6),973)等。當然大多數1,2,4,5-四嗪類化合物并不具有抗腫瘤活性。

(三)發明內容

本發明的第一個目的在于提供一種具有抗人早幼粒白血病和人宮頸癌活性的新型四嗪化合物——N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺。

本發明的第二個目的是提供所述N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺的制備方法，該制備方法簡便，易于操作，原料易得，且生產成本較低，適于工業化應用。

本發明的第三個目的是提供所述N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺在制備預防或治療人早幼粒白血病或人宮頸癌藥物中的應用。

下面對本發明所采用的技術方案做具體說明。

本發明提供了一種新型四嗪化合物，即N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺，其具有下列結構式(Ⅰ)：

本發明還提供了所述的N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺(Ⅰ)的制備方法，所述制備方法包括：將三光氣加入有機溶劑A中，-10～12℃攪拌條件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪和堿性催化劑的有機溶劑A溶液，滴完后反應液升至室溫，回流反應0.5～20小時后，減壓蒸除有機溶劑，再加入有機溶劑B，-10～12℃攪拌條件下，滴加含仲丁胺的有機溶劑B溶液，滴完后反應液升至室溫，回流反應1～50小時后，反應液經分離純化得到式(Ⅰ)所示的N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺，所述堿性催化劑為下列之一：三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或氫氧化鈉；

本發明所述制備N-仲丁基-3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺(Ⅰ)的反應如下列反應式(a)所示，反應式(a)尚未見文獻報道：

進一步，所述的3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)與堿性催化劑、三光氣、仲丁胺的投料物質的量之比為1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕1～8。

進一步，所述有機溶劑A或有機溶劑B均選自下列之一：二氯甲烷、氯仿或甲苯。所述有機溶劑A或有機溶劑B用量以能夠溶解三光氣、3,6-二苯基-1,4-二氫-1,2,4,5-四嗪、堿性催化劑、反應中間體、仲丁胺即可，優選有機溶劑A總體積用量以式(Ⅱ)所示化合物物質的量計為6-18mL/mmol，其中溶解三光氣所用有機溶劑A體積用量以式(Ⅱ)所示化合物物質的量計為1-10mL/mmol，有機溶劑B總體積用量以式(Ⅱ)所示化合物物質的量計為6-18mL/mmol，其中溶解仲丁胺所用有機溶劑B體積用量以式(Ⅱ)所示化合物物質的量計為1-8mL/mmol。