[發(fā)明專利]一種合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6?6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610297176.7
• 申請日: 2016-05-06
• 公開（公告）號(hào): CN105801573B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 歐勁桀;李科;高栓虎
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D455/03
• 分類號(hào): C07D455/03;C07D471/14;C07D471/22
• 代理公司: 上海海頌知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31258
• 代理人: 何葆芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是涉及一種合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

小檗堿屬和烏檀木屬類的天然產(chǎn)物中含有四氫吡啶-2-羰基吡啶的6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)該類化合物具有良好的抗菌消炎活性；例如：小檗堿屬的天然產(chǎn)物Oxypalmatine、Berlambine，烏檀木屬的天然產(chǎn)物Norketoyobyrine、Naucleficine，它們都具有良好的抗菌消炎活性，目前已經(jīng)被應(yīng)用于傳統(tǒng)中藥中，上述化合物的結(jié)構(gòu)式分別如下所示：

目前，關(guān)于合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法報(bào)道較少，主要合成路線如下：

1)Cushman小組于1979年公開了Berlambine的合成路線(M.Cushman，F(xiàn).W.Dekow,J.Org.Chem.1979,44,407.)：

此路線共需8步反應(yīng)，反應(yīng)步驟相對較長，操作繁瑣，選擇性較差，總產(chǎn)率約為31％，收率低，生產(chǎn)成本高，因此該合成路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2)Ninomiya小組于1986年公開了Naucleficine的合成路線(T.Naito,E.Doi,O.Miyata,I.Ninomiya,Heterocycles 1986,24,903.)：

此路線共需6步反應(yīng)，總產(chǎn)率為38％，但是整體而言，操作還是較為繁瑣，選擇性較差，收率仍不夠高，并且制備過程中有些步驟反應(yīng)條件要求較高，同時(shí)原料不易得，因此，總體而言，該路線仍然不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，雖然含有四氫吡啶-2-羰基吡啶的6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的小檗堿屬、烏檀木屬類化合物具有良好的生物活性，但由于目前的合成方法存在條件苛刻、操作繁瑣、成本較高、收率較低、不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷，以致嚴(yán)重阻礙了其在醫(yī)藥領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種條件溫和、操作簡單、安全環(huán)保、收率較高的合成小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法，以促進(jìn)該類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛開發(fā)與應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種小檗堿屬和烏檀木屬天然產(chǎn)物中6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)的方法，是使具有式II結(jié)構(gòu)的共軛烯炔酯在溶劑中發(fā)生分子內(nèi)的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，從而制得式I所示的6-6并環(huán)結(jié)構(gòu)，具體反應(yīng)式如下所示：

其中：

R₁和R₂分別獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者，R₁和R₂一起形成飽和或不飽和的碳環(huán)(包括芳環(huán)、稠環(huán))或雜環(huán)(包括烷基雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠雜環(huán))；

R₃和R₄分別獨(dú)立選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或者，R₃和R₄一起形成飽和或不飽和的碳環(huán)(包括芳環(huán)、稠環(huán))或雜環(huán)(包括烷基雜環(huán)、芳雜環(huán)、稠雜環(huán))；

R選自C₁～C₄烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基，優(yōu)選甲基)；

P為氨基保護(hù)基(例如：叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、對甲氧基芐基、芴甲氧羰基、三苯甲基或乙酰基，優(yōu)選叔丁氧羰基)。

作為優(yōu)選方案，式I化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式：

其中：

環(huán)A具有式A-1、A-2或A-3所示結(jié)構(gòu)：

其中：Ra₁、Ra₄、Ra₅各自獨(dú)立的選自氫、烷基、芳基、氟或烷氧基；Ra₂、Ra₃各自獨(dú)立的選自氫、烷基、芳基、氟或烷氧基；或者，Ra₁和Ra₂、Ra₂和Ra₃、Ra₃和Ra₄、Ra₁和Ra₅一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；

環(huán)B具有式B所示結(jié)構(gòu)：