[發明專利]苝酰亞胺?環糊精?糖類光動力學化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610294142.2
• 申請日: 2016-05-06
• 公開（公告）號: CN105820272B
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發明（設計）人: 王克讓;李小六;曹國婧;戎瑞雪
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;A61K47/61;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司13112
• 代理人: 蘇艷肅

技術領域

本發明涉及藥物及其制備工藝和應用領域，具體地說是一種苝酰亞胺-環糊精-糖類光動力學化合物及其制備方法和應用。

背景技術

光動力學治療(Photodynamic therapy，PDT)是繼手術、放療和化療等三大療法之后的第四種療法，與傳統療法相比，其具有選擇性高、副作用小的優點。光動力學治療的原理是將光敏劑輸入人體內，光敏劑在腫瘤組織中聚集，經特定波長的光照射后，產生氧自由基，對腫瘤細胞結構產生破壞，達到殺死腫瘤細胞的作用(J.P.Celli,B.Q.Spring,I.Rizvi,C.L.Evans,K.S.Samkoe,S.Verma,B.W.Pogue,T.Hasan,Chem.Rev.2010,110,2795-2838.)。自研究以來，第一代光敏劑的代表性化合物是血卟啉衍生物和卟吩姆鈉，其主要用于食管癌和肺癌等的治療，但是存在著光吸收差，皮膚毒性強，體內代謝慢等缺陷(S.S.Lucky,K.C.Soo,Y.Zhang,Chem.Rev.2015,115,1990-2042.)。第二代光敏劑的化合物按結構分有二氫卟吩類、酞菁類和原卟啉類。尤其是酞菁類表現了強的光動力學特征，成為很有潛力的抗癌光敏劑(S.S.Lucky,K.C.Soo,Y.Zhang,Chem.Rev.2015,115,1990-2042.)。但是，目前研究的光敏劑普遍存在著光熱穩定性差的缺點(S.S.Lucky,K.C.Soo,Y.Zhang,Chem.Rev.2015,115,1990-2042；G.Garcia,F.Hammerer,F.Poyer,S.Achelle,M.P.Teulade-Fichou,P.Maillard.Bioorg.Med.Chem.,2013,21,153-165.)。

苝酰亞胺類化合物具有優良的光熱穩定性，然而基于苝酰亞胺類化合物具有光動力學治療作用性質的報道較少。盡管有個別研究學者對其做了相應的研究，如Akkaya等人報道了制備的該類型的化合物對人白血病細胞(K562)的50％抑制率的劑量為1.5毫摩爾/升(F.Yukruk,A.L.Dogan,H.Canpinar,D.Guc,E.U.Akkaya,Org.Lett.2005,7,2885-2887.)；可是其所用劑量較大，且所制備的化合物的光動力學治療藥物抑制腫瘤的效果也相對較差。因此，開發具有光吸收性強、光熱穩定性好、安全性高、活性好的苝酰亞胺類化合物在光動力學抗腫瘤治療領域中具有極其重要的意義。

發明內容

本發明的目的就是提供一種苝酰亞胺-環糊精-糖類光動力學化合物及其制備方法和應用，以解決現有光動力學抑制腫瘤藥物的光熱穩定性差、有效抑制劑量大、抑制腫瘤活性相對較差的問題。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：一種苝酰亞胺-環糊精-糖類光動力學化合物，其化學通式為：

式中的R₁為

式中的R₂為

本發明還提供了所述苝酰亞胺-環糊精-糖類光動力學化合物的制備方法，包括以下步驟：

(a)將1,6,7,12-四氯苝酐與炔丙胺按摩爾比為1:3溶于異丙醇溶劑中，混勻，加熱至70-83℃恒溫反應18-24h，將反應液冷卻至室溫，倒入水中，過濾，將濾餅干燥，洗脫分離，得固體化合物A；

(b)將所述化合物A與碳酸鉀、叔丁氧羰基保護的對羥基苯乙胺按摩爾比為1:4:3混合并溶于N-甲基吡咯烷酮溶劑中，加熱至70-150℃恒溫反應1-6h，將反應液冷卻至室溫，倒入鹽酸溶液中，過濾，將濾餅干燥，洗脫分離，得固體化合物B；

(c)將所述化合物B與全甲基化疊氮基β-環糊精、硫酸銅、抗壞血酸鈉按摩爾比為1:3:0.6:0.6混合并溶于四氫呋喃和水的混合溶劑中，加熱至40-60℃，反應10-12h，將反應液冷卻至室溫，減壓蒸出溶劑，洗脫分離，得固體化合物C；

(d)將所述化合物C與三氟乙酸按摩爾比為1:10混合并溶于二氯甲烷溶劑中，在室溫下反應2h，蒸出溶劑，洗滌，分液，干燥，得固體化合物D；