[發明專利]全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法

有效

• 申請號: 201610288389.3
• 申請日: 2016-05-01
• 公開（公告）號: CN105749891B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發明（設計）人: 郭興忠;王睿;趙岳星;楊輝
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: B01J20/30
• 分類號: B01J20/30;B01J20/28;B01J20/286;B01D15/08
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司33212
• 代理人: 金祺

技術領域

本發明屬于多孔微球色譜填料的制備領域，具體涉及一種多孔二氧化硅微球手性色譜填料的制備方法。

背景技術

手性(Chirality)是指物質的本身與其鏡像不能完全重合，是自然界本質屬性之一，手性現象在藥物合成中非常普遍，手性藥物大多含一個或多個手性中心，因此含有一對及一對以上的對映異構體。而不同手性對映體往往表現出不同的藥物活性，有些手性異構體甚至含有毒性，因此對于手性藥物的分離顯得十分重要。如今，隨著色譜理論基礎研究的日益深入、色譜技術的日臻完善，并且由于高效液相色譜操作時間較短且有較高的載樣量，有利于得到一定量的對映體單體，高效液相色譜法分離技術已成為一項重要的對映體制備和純化的工具，在對映體分離及單一異構體制備中被廣泛應用。

高效液相色譜技術(HPLC)是自20世紀70年代發展起來的一項高效快速的新型分析分離技術，是一種應用廣泛的分離手段，現已成為化學化工、食品衛生、藥物檢測、環保監測等諸多領域中最常用的分析分離手段。而液相色譜填料則是高效液相色譜技術賴以建立和發展的關鍵性基礎。

硅膠即二氧化硅，因其具有優異的機械強度、易控制的孔結構和比表面積、較好的化學穩定性和熱穩定性以及表面含有豐富的硅羥基易于進行化學鍵合或改性等諸多特性，成為一種目前最為理想的液相色譜填料基質。以硅膠為基質的現代高效液相色譜填料占90％以上，絕大部分為全多孔球形基質。全多孔球形硅膠的制備通常是按照：反應，凝膠，陳化，洗滌，干燥，焙燒的流程進行的。

目前現有的作為填料的全多孔球形硅膠的制備方法為：堆砌硅珠法生產硅膠微球，即，使硅膠微球與模板劑復活，進行熱處理后將模板劑去除產生孔洞。其存在著制備出的微球定型較差，且大小不一的不足之處。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法，采用本發明方法制備而得的色譜填料能對手性藥物進行手性分離。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法，包括以下步驟：

1)、將四乙氧基硅烷(TEOS)加入到無水乙醇中，于25～35℃攪拌20～40分鐘(較佳為30℃攪拌30分鐘)，再加入穩定劑、致孔劑，混合充分后調節pH為2±0.1，繼續攪拌1～2小時后，將溫度升高至85～95℃(從而將全部的無水乙醇蒸除)，然后再通入惰性氣體，在惰性氣體保護下繼續保溫(85～95℃)攪拌22～26小時(較佳24小時)，最后將溫度升至130～150℃并保溫23～25h(較佳為140℃并保溫24h，目的是將剩余液態有機物蒸出)，得到聚乙氧基硅烷；

四乙氧基硅烷與穩定劑的質量比為50：1.2～1.8(較佳為50：1.5)；

四乙氧基硅烷與致孔劑的質量比為50：7～8(較佳為50：7.5)；

2)、按照1:0.9～1.1:1.8～2.2(較佳為1:1:2)的質量比，將聚乙氧基硅烷與去離子水、無水乙醇充分混合，調節pH為2±0.1，然后于25～35℃凝膠2.5～3.5小時(較佳為30℃凝膠3小時)，再于40～45℃中陳化45～50小時(較佳為48小時)后，接著用酒精洗滌后、干燥，最后于480～520℃熱處理9.5～10.5小時(較佳為500℃熱處理10小時)，得全多孔硅膠微球；

3)、將步驟2)所得的全多孔微球填料于0.1g/ml鹽酸中回流活化(將微球置于鹽酸溶液中并在冷凝管中進行回流)，然后放入0.1g/ml直鏈淀粉－三(3,5－二甲基苯基氨基甲酸酯)溶液中攪拌5～7小時(較佳為6小時)，對其進行改性處理，最后干燥，得到全多孔硅膠微球手性色譜填料。

作為本發明的全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法的改進：

所述步驟3)中，回流活化的次數為5～7次，每次50～70min。

作為本發明的全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法的進一步改進：

所述步驟1)中的穩定劑為環己烷；致孔劑為聚乙二醇(其分子量為400)。

作為本發明的全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法的進一步改進：

所述步驟2)，以3℃/min的速率升溫至500℃后熱處理10小時。

作為本發明的全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法的進一步改進：

所述步驟1)中，四乙氧基硅烷與無水乙醇的質量比為5：8～12(較佳為1:2)。

作為本發明的全多孔硅膠微球手性色譜填料的制備方法的進一步改進：

所述步驟1)中，惰性氣體為氬氣。