[發明專利]一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體及其制備方法

在審

• 申請號: 201610287305.4
• 申請日: 2016-05-03
• 公開（公告）號: CN107200742A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發明（設計）人: 薛長彬;王光華;王仕芳;楊文謙;王鐵林
• 申請（專利權）人: 羅欣生物科技（上海）有限公司;山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術鄰域

本發明涉及化學領域，尤其涉及一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體及其制備方法。

背景技術

巴瑞克替尼(Baricitinib)是禮來公司和Incyte公司聯合開發的一種選擇性的JAK1和JAK2抑制劑，IC50分別為5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2選擇性高70和10倍左右，對c-Met和Chk2沒有抑制作用。目前禮來和Incyte正在開展一項大型III期項目，包括在美國開展的4個研究和在中國開展的1個研究，涉及3000例類風濕性關節炎(RA)患者，評估baricitinib的療效及安全性。禮來預計將于2015年底完成美國的4個III期臨床研究，并根據結果向FDA提交Baricitinib的上市申請。

原研專利(CN102026999)等報道了巴瑞克替尼(Baricitinib)磷酸鹽的制備過程。在制備過程中用到乙腈作為溶劑，而乙腈毒性大，氣相殘余限度低，使用正庚烷進行洗滌也較難去除乙腈，故使用上述方法制備的巴瑞克替尼磷酸鹽難以合乎質量標準。

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種穩定的、高純度的如式Ⅰ所示的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體及其制備方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體，具有式Ⅰ所示的化學結構，其特征在于，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體以2θ角度表示的粉末X射線衍射譜圖在3.57±0.2°、7.28±0.2°、8.06±0.2°、14.47±0.2°、18.19±0.2°、19.29±0.2°、20.55±0.2°、22.27±0.2°、25.22±0.2°、29.29±0.2°處有特征峰。

進一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的粉末X射線衍射譜圖類似于圖1所示。

進一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的熔點為180.5℃。

進一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的DSC圖譜類似于圖2所示。

進一步的，所述的巴瑞克替尼磷酸鹽結晶體的DSC-TGA圖譜類似于圖3所示。

進一步的，所述巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的純度大于99.8％。

一種巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的制備方法，包括如下步驟：

將巴瑞克替尼游離堿溶于有機溶劑中，得到巴瑞克替尼溶液，所述有機溶劑為乙醇和丙酮中的一種或兩種；

將所述巴瑞克替尼溶液升溫后，滴加磷酸醇溶液；

攪拌；

降溫析晶，過濾、干燥。

進一步的，所述巴瑞克替尼游離堿純度在95％以上。

進一步的，所述升溫后的溫度范圍為30～80℃。

進一步的，所述升溫后的溫度范圍為55～65℃。

進一步的，所述磷酸醇溶液為磷酸乙醇溶液。

進一步的，所述攪拌的溫度條件為30～80℃。

進一步的，所述攪拌的溫度條件為55～65℃。

進一步的，所述攪拌的時間為1～5h。

進一步的，所述攪拌的時間為2～3h。

進一步的，所述制備方法制備的晶體的氣相殘留小于500ppm。

與現有技術相比，本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體穩定性好、純度高；且本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的制備方法，具有工藝簡單、制備成本低廉、易于工業化放大生產，適于推廣等優點。

另一方面，本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的制備方法采用乙醇和丙酮作為溶劑，所制備的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體容易干燥，氣相殘留小于500ppm，易于達到質量標準。

附圖說明

圖1為本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的粉末X射線衍射譜圖；

圖2為本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的DSC譜圖；

圖3為本發明所述的巴瑞克替尼磷酸鹽晶體的DSC-TGA譜圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例對本發明進一步詳細的說明。但是，應當理解，

這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限定本發明。

本發明實施例中所使用的試劑和采用的方法均是本領域的常規試劑和常規方法。本領域技術人員應當清楚，在下文中，如未特別說明，溫度以攝氏度(℃)表示，操作溫度在室溫環境下進行，所示室溫是指10℃～30℃，優選20℃～25℃；所述熔點的可允許誤差在±1％。所述的收率為質量百分比。

實施例1：