[發明專利]一種吡唑類化合物的有關物質、其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610286653.X
• 申請日: 2016-04-28
• 公開（公告）號: CN107325079A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 裘鵬程;張福利;潘林玉;余俊;蔣敏;王震宇
• 申請（專利權）人: 國藥集團國瑞藥業有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,王衛彬

技術領域

本發明涉及一種吡唑類化合物的有關物質、其制備方法和用途。

背景技術

1-(5-羥基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1，3-二氫呋喃并[3，4-c]吡啶-7-醇(下文簡稱TM2002)，是一種蛋白修飾生成抑制劑，其結構式如1所示：

TM2002作為一種蛋白修飾物生成抑制劑，沒有其他的蛋白修飾物生成抑制劑(如依達拉奉)的副作用(如維生素B6缺乏癥)，同時對腎起到保護作用。

目前，TM2002的制備都是用吡哆醛(式B)或其鹽酸鹽，與依達拉奉(式C)反應來制備：

吡哆醛和依達拉奉這兩種原料的制備已經較為成熟，但上述的縮合反應的條件對TM2002成品的質量和收率影響很大：

1、WO2005054205報道，向依達拉奉溶于氫氧化鈉水溶液中，滴加吡哆醛鹽酸鹽水溶液制備TM2002，但未提供產物的收率及純度，僅提供了產 物重結晶后的收率為6.8％。發明人重復該實驗，發現產物的收率75％、純度62.1％；

2、Reaction of Pyridoxal with Phenols：Synthesis of Novel1-Aryl-Substituted Furopyridines[J]Synthesis；vol.47；nb.5；(2015)；p.721-725報道，在乙醇鹽酸溶液中，依達拉奉和吡哆醛鹽酸鹽回流反應反應10h制備TM2002，其收率為93％，但該文獻未提供產物純度，發明人重復該實驗，發現產物的純度為96.5％。該方法用乙醇作溶劑，需回流反應較長的時間，且后處理繁瑣，相對于WO2005054205的方法成本與能耗更高。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是現有的吡唑類化合物的合成中產生的雜質，不能有效鑒定、制備并用于質量控制中等缺陷，因而，本發明提供了一種吡唑類化合物的有關物質、其制備方法和用途。該有關物質在TM2002質量控制中可作為有關物質對照品，從而控制藥品質量。該制備方法的收率高、產物純度高。

本發明提供了一種如式A所示的吡唑類化合物的有關物質、其互變異構體或其鹽：

本發明中，所述的有關物質A的鹽為有關物質A與有機酸、無機酸、有機堿或無機堿形成的鹽。所述的有機酸可為本領域常規的能成鹽的各種有機酸，例如甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸、對甲苯磺酸、苦味酸、馬來酸、富馬 酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、羥乙基磺酸、萘磺酸和水楊酸中的一種或多種。所述的無機酸可為本領域常規的能成鹽的各種無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸中的一種或多種。所述的有機堿可為本領域常規的能成鹽的各種有機堿，例如吡啶類、咪唑類、吡嗪類、吲哚類、嘌啉類、叔胺類和苯胺類中的一種或多種。所述的叔胺類有機堿可為三乙胺和/或N，N-二異丙基乙胺。所述的苯胺類有機堿可為N，N-二甲基苯胺。所述的吡啶類有機堿可為吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一種或多種。所述的無機堿可為本領域常規的能成鹽的各種無機堿，可為堿金屬氫化物、堿金屬的氫氧化物、堿金屬的烷氧化物、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種。所述的堿金屬氫化物可為氫化鈉和/或氫化鉀。所述的堿金屬的氫氧化物可為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或多種。所述的堿金屬的烷氧化物可為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種。

本發明還提供了一種上述的有關物質A的制備方法，其包括下述步驟：在水中，在堿的存在下，將化合物B和化合物C進行縮合反應，得到有關物質A即可；所述的化合物C與所述的化合物B的摩爾比大于等于2；

本發明中，所述的有關物質A可全部或部分地以互變異構體的形式存在。

本發明中，所述的化合物C可全部或部分地以互變異構體的形式存在。

本發明中，所述的水與化合物B的體積摩爾比可為該類縮合反應常規的體積摩爾比，例如7～10L/mol。

本發明中，所述的化合物C與化合物B的摩爾比可為2～3。

本發明中，所述的堿可為本領域常規的堿，例如無機堿和/或有機堿。所述的無機堿可為本領域常規的無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫鈉中的一種或多種，較佳地為氫氧化鈉。所述的有機堿可為本領域常規的有機堿，例如NH₃。