[發(fā)明專利]靶向線粒體的抗腫瘤五環(huán)三萜衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610280277.3
• 申請(qǐng)日: 2016-04-28
• 公開（公告）號(hào): CN105924492B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范培紅;葉雅晴;婁紅祥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07J63/00
• 分類號(hào): C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司37221
• 代理人: 張勇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類靶向線粒體的抗腫瘤五環(huán)三萜衍生物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及白樺醇、白樺酸、齊墩果酸、熊果酸和乳香酸的TPP衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

線粒體作為細(xì)胞內(nèi)十分重要的一類細(xì)胞器，不僅承擔(dān)著為細(xì)胞供能的工作，還是控制細(xì)胞程序性死亡(又稱細(xì)胞凋亡)的重要細(xì)胞器。研究表明，多數(shù)抗腫瘤藥的作用機(jī)制與引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。而線粒體在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞相比，發(fā)生了一些形態(tài)和生理功能的變化，比如糖酵解變?yōu)橹饕┠芊绞剑琺tDNA發(fā)生突變，ROS增多及線粒體膜電位增高等(European Journal of Biochemistry，1999，264，687-701.)。腫瘤細(xì)胞中線粒體的這一系列變化使得我們將藥物特異性地靶向至腫瘤細(xì)胞的線粒體中并進(jìn)一步引發(fā)凋亡成為可能。目前為止常見的將抗腫瘤化合物運(yùn)載至線粒體的方法主要有三類：納米載體，多肽載體，及電子移位親脂性陽離子(Delocalized Lipophilic Cation,DLC)等(Molecular nutrition&food research，2009，53，9-28；Environmental and molecular mutagenesis，2010，51，462-75.)。DLC一般由一個(gè)親水的帶電中心和一個(gè)疏水的核心連接而成，利用腫瘤細(xì)胞中線粒體遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞的膜電位選擇性積聚，從而達(dá)到特異性靶向至線粒體的目的(Annual review of pharmacology and toxicology，2007，47，629-656.)。其中最常用的DLC是三苯基膦(TPP)，目前已有多種抗腫瘤化合物與TPP連接后大幅提高其抗腫瘤活性或改善腫瘤的抗藥性。如白藜蘆醇(Current Pharmaceutical Design，2014，20，172-179)，沒食子酸(J.Med.Chem，2014，57，2440–2454)等。

很多五環(huán)三萜類化合物如乳香酸、齊墩果酸、白樺酸、白樺醇等本身具有廣泛的生理和藥理活性，尤其在抗腫瘤方面有突出的表現(xiàn)(Molecule，2015，20，1610-1625；Cancer Letters，2012，320，158–170)，以白樺酸、白樺醇為例(Journal of Applied Biomedicine，2012，10，7–12)，白樺醇和白樺酸是大量存在于樺木科植物樺樹里的一種五環(huán)三萜，其結(jié)構(gòu)式為：

已有研究表明，白樺酸、白樺醇的抗腫瘤機(jī)制與線粒體凋亡途徑有關(guān)，包括連續(xù)激活caspases 9,3,和7，清除聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)，繼而引發(fā)細(xì)胞色素c和Smac蛋白由線粒體內(nèi)膜上的釋放，線粒體膜電位去極化，以及凋亡蛋白Bax和Bak的高表達(dá)等(Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology，2009，105，425–432；Tumor，2012，32，234–238；Molecular Carcinogenesis，2010，49，630–640；PLoSONE，2009,4，Article ID e5361；Oncogene，2004，23，7611–7620；Brit J Cancer，2010，103，43–51.)。

但由于五環(huán)三萜類化合物普遍存在的生物利用度低，水溶性差等原因限制了它們的臨床應(yīng)用。藥學(xué)家們對(duì)它們結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一系列改造以期增強(qiáng)生物利用度及水溶性并增強(qiáng)其抗腫瘤活性，(BioMed Research International，2015，Article ID 584189；Medicinal Research Reviews，2015，35，1127–1155；European Journal of Medicinal Chemistry2015，92，648-655.)。但目前將五環(huán)三萜類化合物直接靶向到線粒體從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡的合成方法復(fù)雜，且未做深入的機(jī)制研究(Russian Chemical Bulletin,International Edition，2013，62，188—198.)。

發(fā)明內(nèi)容