[發(fā)明專利]一種地奧司明的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610279655.6
• 申請日: 2016-04-29
• 公開（公告）號: CN105732744B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 童耀;吳艦;林峰;徐丹;朱春霞;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07H17/07
• 分類號: C07H17/07;C07H1/00;C07H1/06;C01B7/14
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本發(fā)明公開了一種綠色經(jīng)濟的地奧司明制備方法，所述方法包括制備、回收、精制三大步驟。與現(xiàn)有的方法相比，本發(fā)明徹底避免了吡啶、無機堿的使用，生產(chǎn)環(huán)境得到大大改善，后處理簡單，單質(zhì)碘和溶劑可以實現(xiàn)回收利用，反應條件溫和，生產(chǎn)成本低，同時，本發(fā)明沒有沿用經(jīng)典的堿溶酸析的方式精制粗品，而是采用析出地奧司明鹽的方式精制粗品，使成品純度達到99％，提高產(chǎn)品質(zhì)量，且操作簡便，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及一種藥品的制備方法，特別涉及一種地奧司明的制備方法。

背景技術

地奧司明，化學名稱為7-{[6-O-(6-脫氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮，是一種灰黃色或淡黃色引濕性粉末，溶解于二甲亞砜、稀氫氧化鈉溶液，幾乎不溶于乙醇(96％)與水，其結構如下所示：

地奧司明具有維生素P樣作用，能降低血管脆性及異常的通透性，能用于防治高血壓及動脈硬化的輔助治療，用于治療毛細血管脆性效果較蘆丁、橙皮苷要強，而且具有毒性低的特點。其還可以降低血液粘稠度、增強紅細胞的流速，從而減少微循環(huán)的瘀滯，臨床上本品主要用于治療慢性靜脈功能不全。

地奧司明在天然產(chǎn)物中含量非常少，直接提取的成本極高，工業(yè)上都是通過氧化橙皮苷的方式來制備地奧司明，如下所示：

現(xiàn)階段，通過氧化橙皮苷生產(chǎn)地奧司明的方法主要有三種：溴代脫氫、NBS脫氫、以及碘代脫氫。溴代脫氫需要兩步反應，工藝繁瑣，而且液溴對生產(chǎn)人員身體傷害較大，勞動保護成本較高；通過NBS對橙皮苷脫氫制備地奧司明的工藝較為繁瑣復雜，且NBS價格較貴，無法實現(xiàn)其回收利用，生產(chǎn)成本較高，這兩種方法目前已不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

碘代脫氫的方法，相較于前兩種方法，工藝簡單，所使用的試劑單質(zhì)碘較為溫和且能實現(xiàn)回收利用，具有一定的優(yōu)勢，然而幾乎所有報道出來的此類方法都使用了吡啶或者二甲基甲酰胺作為反應溶劑，尤其是以吡啶為主。由于吡啶具有強烈的刺激性氣味，對人體具有較大的毒害作用，因此在生產(chǎn)過程中對環(huán)境和操作人員的危害較大。同時由于吡啶、二甲基甲酰胺作為溶劑在后處理過程中難以除盡，因此造成產(chǎn)品溶劑殘留過高，產(chǎn)品質(zhì)量難以保證。

近來，盡可能少量使用吡啶以及避免使用高沸點溶劑二甲基甲酰胺成為該工藝改進的主要方向。專利CN102653549公開了一種地奧司明新的合成方法，該發(fā)明采用微波輔助加熱方法，以I₂和NaI為脫氫試劑，以K₂CO₃、NaOH的乙醇溶液和吡啶混合溶劑作為反應溶媒建立反應體系，從而將橙皮苷脫氫一步制備地奧司明。該方法的確降低了吡啶的用量，然而該方法需要微波的輔助，因此不具有工業(yè)放大的可行性。而且即使是使用了少量的吡啶，由于吡啶強烈的刺激性，也會對操作人員的健康造成較大的傷害。

專利CN102875621報道的方法通過使橙皮苷、單質(zhì)碘、無機堿性試劑以及有機溶劑混合加熱至80～100℃制備地奧司明，該方法完全避免了吡啶的使用，生產(chǎn)環(huán)境得以大大的改善，但由于后處理同樣采用常規(guī)的堿溶酸析方法，產(chǎn)品純度僅95％左右，使用的混合溶劑也不利于溶劑的回收套用，而且由于反應中無機堿與碘發(fā)生歧化反應，造成碘難以回收，從而增加生產(chǎn)成本，這也限制了該發(fā)明在大規(guī)模生產(chǎn)上的應用。

綜上我們可以看出，雖然制備地奧司明的方法已經(jīng)取得了長足進展，但對于當前的制備方法，主要有以下三個方面需要進一步改進：一是避免吡啶以及高沸點溶劑的使用，改善生產(chǎn)環(huán)境，降低能耗，實現(xiàn)溶劑回收套用，減少成本；二是探索出更加高效的純化地奧司明工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量；三是提升碘的回收率，改善工藝，進一步減少橙皮苷在高溫下產(chǎn)生的雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容