[發(fā)明專利]一種多氟甲基取代的吡咯[3,2?c]并喹啉類化合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610270863.X
• 申請日: 2016-04-27
• 公開（公告）號: CN105801577B
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旦慶;吳劼
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,陸尤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物制備方法。

背景技術(shù)

吡咯[3,2-c]并喹啉骨架是常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。現(xiàn)有技術(shù)公開了其中一些典型的實(shí)例帶有吡咯[3,2-c]并喹啉核心骨架，包括：天然生物堿martinelline和martinellic acid，可以作為多種G蛋白受體的抑制劑（K. M. Witherhrup, R. W. Ransom, A. C. Graham, A. M. Bernard, M. J. Salvatore, W. C. Lumman, P. S. Anderson, S. M. Pitzenberger, S. L. Varga,J. Am. Chem. Soc.1995,117, 6682.）；Isocryptolepine，一種天然生物堿，可以被用作抗瘧藥（P. Aroonkit, C. Thongsornkleeb, J. Tummatorn, S. Krajangsri, M. Mungthin, S. Ruchirawat, Eur. J. Med. Chem.2015, 94, 56.）；它的衍生物還可以被用作犬尿酸-3-羥化酶抑制劑(F. Heidempergher, P. Pevarello, A. Pillan, V. Pinciroli, A. D. Torre, C. Speciale, M. Marconi, M. Cini, S. Toma, F. Greco, M. Varasi,Farmaco1999,54,152.)；此外，這類化合物還被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性（P. Helissey, H. Parrot-Lopez, J. Renault, S. E. Cros, J. Med. Chem.1987, 22, 366.）以及降血壓作用（G. C.Wright, E. J. Watson, F. F. Ebetino, D. T. Pals, J. Med. Chem.1971, 14, 1060.）。由于吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物具有這些廣泛的生物活性和潛在應(yīng)用，化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于吡咯[3,2-c]并喹啉骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。

串聯(lián)反應(yīng)是一種高效、綠色的合成策略，為了獲得具有潛在生物活性的各種類天然骨架化合物，通過串聯(lián)反應(yīng)“一鍋法”的合成方法是目前的研究熱點(diǎn)。基于此，本發(fā)明在分子間環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)分子內(nèi)碳碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)，提供一種高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物的新技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種簡便、高效的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物的制備方法。

本發(fā)明提供的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物的制備方法，是在分子間異氰和炔基亞胺環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)銅催化的分子內(nèi)的碳碳鍵偶聯(lián)，高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物。

具體而言，本發(fā)明方法是在有機(jī)溶劑（如N,N-二甲基乙酰胺）中使用溴化銅（CuBr₂）為催化劑，在堿（如碳酸銫）存在條件下，異氰與N-（2-鹵代苯基）炔基亞胺在80~100℃下發(fā)生分子間環(huán)化反應(yīng)，隨后發(fā)生分子內(nèi)與碳碘鍵的偶聯(lián)反應(yīng)，高效制得多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉類化合物I，其反應(yīng)式為：

其中，R_f為三氟甲基或二氟氯甲基，是常見的含氟取代基團(tuán)；

R¹ =為H、供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)；其中，供電子基團(tuán)是甲基或甲氧基；吸電子基團(tuán)是氯、氟或溴等；

R²為苯基、含有供電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)的芳香取代基、芳香性雜環(huán)、烷基；其中，含有供電子基團(tuán)的芳香取代基是對甲基苯基、對甲氧基苯基；含有吸電子基團(tuán)的芳香取代基是對氯苯基、對溴苯基或?qū)σ阴；交龋环枷阈噪s環(huán)是噻吩；烷基基團(tuán)是正丁基或環(huán)丙烷基；

R³為COOEt、COOMe或Ts；

本發(fā)明方法的具體步驟如下：