[發明專利]一種二苯乙烯和二苯乙烷類化合物的磷酰氨基酸及其衍生物的制備與用途

有效

• 申請號: 201610259625.9
• 申請日: 2016-04-25
• 公開（公告）號: CN107021980B
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 吳范宏;張少武;龐婉;吳晶晶;黃金文
• 申請（專利權）人: 上海華理生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/24
• 分類號: C07F9/24;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/02;A61P27/02;A61P9/10;A61P17/06;A61P17/10;A61P29/00;A61P27/06;A61P31/04;A61P31/10;A61P31/22
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本發明提供了一種二苯乙烯和二苯乙烷類化合物的磷酰氨基酸衍生物(I)及其制備方法，所述化合物結構通式(I)所示，其體外抗腫瘤活性與陽性對照藥Combretastatin A?4(CA4)及其磷酸酯前藥(CA4P)相比較有顯著提高，且對多種耐藥型腫瘤細胞株有效。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種二苯乙烯和二苯乙烷類化合物的磷酰氨基酸衍生物的制備及用途。

背景技術

二苯乙烯和二苯乙烷類化合物廣泛存在于自然界中，具有多種生物活性。二苯乙烯分為順式二苯乙烯與反式二苯乙烯，兩種構型在自然界都有存在。反式構型常以苷元或苷存在于天然植物中比較多，白藜蘆醇和紫檀芪是該類化合物的代表。白藜蘆醇(化學名：(E)-3,4',5- 三羥基二苯乙烯)又稱為芪三酚，主要來源于花生、葡萄(紅葡萄酒)、虎杖、桑椹等植物，是一種生物性很強的天然多酚類物質，是腫瘤的化學預防劑，也是對降低血小板聚集，預防和治療動脈粥樣硬化、心腦血管疾病的化學預防劑。而紫檀芪(pterostilbene,PTE,化學名： (E)-3,5-二甲氧基-4'-羥基苯乙烯)，作為白藜蘆醇的一種天熱的甲基化產物衍生物，最初是在紫檀中提取發現的，隨后在藍莓、葡萄和花櫚木等植物和蜂膠中發現過它的身影。有報道稱，紫檀芪具有抗癌、抗炎、抗氧化和鎮痛劑的作用[Remsberg CM,YanezJA,Ohgami Y,et al. Pharmacometrics of pterostilbene:preclinicalpharmacokinetics and metabolism,anticancer, anti-inflammatory,antioxidant andanalgesic activity[J].PhytotherRes,2008,22(2): 169-179.]。而作為抗癌藥物，紫檀芪也表現出對HepG2細胞[劉盛楠,邵淑麗,張偉偉等.紫檀芪對人肝癌HepG2細胞增殖及凋亡的影響[J].基因組學與應用生物學.2015,34(8): 1617-1624.]，MDA-MB-231細胞[黃海進,焦峰,何秀芝.紫檀芪對人乳腺癌MDA-MB-231細胞系增殖及凋亡的影響[J].山東醫藥.2012,52(44):53-55.]等較好的活性。

有關順式二苯乙烯類天然產物的報道主要來自于從南非的一種灌木(Combretumcaffrum) 中分離出來一系列具有二苯乙烯類結構的活性組分，藥理研究表明，該類化合物顯示出特異性靶向和破壞已生成的腫瘤血管，因此能強效攻擊活體腫瘤，導致腫瘤從內到外徹底死亡，其中以Combretastatin A-4(化學名：(Z)-3,4,5-三甲氧基-3’-羥基-4’-甲氧基二苯乙烯，以下簡稱：CA4)的活性最好(Srivastava,V.,et al.Bioorg.Med.Chem.2005,13,5892-5908；Dzierzbicka, K.，et al.Polish J.Chem.,2004，78,323-341.)。有關CA4的進一步的研究表明，此類化合物不僅能夠阻斷腫瘤血供對腫瘤細胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合這極大的引起了科學工作者的興趣，隨后對CA-4展開了一系列的合成修飾等研究。歷經多年的發展，很多 CA4衍生物被合成出來，而且已經有制藥公司將CA-4做成前藥用于臨床，例如它的磷酸酯二鈉鹽前藥(化學名：(Z)-3,4,5-三甲氧基-4’-甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸二鈉鹽，以下簡稱 CA4P)在1/10MTD時就能顯著地降低腫瘤血管的血流量，最終導致腫瘤壞死。CA4P是全球第一個進入臨床研究的腫瘤血管破壞藥物，目前已進入了III期臨床研究。