[發明專利]吉非替尼脂質體復合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201610255645.9
• 申請日: 2016-04-22
• 公開（公告）號: CN107303275A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 劉海濱;梁純;林世源;梁璐
• 申請（專利權）人: 廣州英特基因科技有限公司;佛山英特醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/5377;A61K47/28;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 天津創智天誠知識產權代理事務所(普通合伙)12214
• 代理人: 王秀奎

吉非替尼—是一種用于癌癥系統治療中比較有效的抗癌劑。這種化療藥物對試驗動物和人體腫瘤模型的治療非常有效，尤其適用于治療既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。

像其他癌癥化療劑一樣，吉非替尼化合物具有毒性。吉非替尼化合物的主要不足是常發生皮膚不良反應、消化道不良反應、肝功能異常等。其中，間質性肺炎是吉非替尼罕見但可致命的不良反應，致死率較高。

減少吉非替尼化合物毒性的方法，包括聯合化療、合成類似物(Fahmy等人，2016.2.11，Urol Int.；Xiaoqing Wu等人，2010.6.1，Bioorg Med Chem.18(11):3812–3822),免疫療法和脂質體包埋(Maruyama S等人，2003Oct Gan To Kagaku Ryoho.30(11):1773-5.；邵悅，中國優秀碩士學位論文2015)。相對于游離形式的劑型，包括包埋在脂質體內的吉非替尼這種抗腫瘤藥物，在保持抗腫瘤活性的同時，具有較低毒性(邵悅，2015中國優秀碩士學位論文)。

但是，由于生物活性劑的水溶解度低，吉非替尼在pH＝1時，稍微能溶解，當pH>7時，幾乎不能溶解，以及吉非替尼的親油性低，導致生物活性劑/脂類的比率低，所以難以在脂質體或者脂類絡合物中有效地包埋吉非替尼。

包含吉非替尼的脂質體和脂類復合物還存在另一個問題——化合物的穩定性。特別是在儲存過程中的脂質體中生物活性劑效力的持久性和生物活性劑的保持力為公認問題(Freise等人，1982；Gondal等人，1993；Potkul等人，1991Am J Obstet Gynecol.164(2):652-658；Steerenberg等人，1988；Sweiss等人，1993)。

發明概述

本發明描述的是一種新型的由脂類包埋的吉非替尼脂質體復合物及其制備方法。本發明描述的方法是形成這種新型吉非替尼脂質體復合物的新方法。

除了其他以外，本發明提供一種包括脂質體或脂類絡合物和吉非替尼的組合物，所述脂質體包含一種或者多種脂類，其中吉非替尼與脂類的重量比率為1:50-1:1,或者1:30-1:3，或者1:20-1:5。一種或者多種脂類可以包括，例如50-100mol％DPPC和0-50mol％膽 固醇，又例如50-70mol％DPPC和10-30mol％膽固醇.

同時本發明還提供一種吉非替尼脂質體復合物的制備方法，包括以下步驟：(a)吉非替尼均相溶液與脂類溶液混合；(b)將(a)混合溶液注入到含水介質中混合；(c)在第一溫度下使二者形成混合物；和(d)隨后在比第一溫度低的第二溫度下形成進一步混合物。其中步驟(c)和(d)對提高吉非替尼的包封率是有效的。一般是通過加熱來實現步驟(c)，而一般是通過冷卻來實現步驟(d)。在作為選擇的實施例中，循環從冷卻步驟開始，轉換到加熱步驟，重復這樣兩個步驟。所述方法包括繼續使步驟(c)和(d)重復二或三或者更多個循環。可以通過將吉非替尼溶解在二甲亞砜(DMSO)來制備吉非替尼溶液。二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和膽固醇溶解在包括無水乙醇的有機溶劑中，形成脂類溶液。在所有步驟(c)和(d)完成以后，吉非替尼脂質體復合物的制備方法可以進一步包括：(e)通過穿過具有分子重量定點選擇能力的膜來進行過濾，去除未包封的吉非替尼，保留需要的脂質體或者脂類絡合物。

本發明進一步提供了按照本發明方法制備的吉非替尼脂質體復合物和本發明復合物的藥劑配方。所述配方包括藥學上可接受的載體或稀釋劑，適于對病人進行吸入或注射的給藥方式。

附圖說明

圖1顯示根據本發明的吉非替尼脂質體復合物以及吉非替尼原藥在三種肺癌細胞中的抗癌細胞活性。

發明內容

本發明包括一種新型的脂類絡合物的吉非替尼脂質體復合物，其中吉非替尼與脂類比率非常高。本發明中吉非替尼與脂類的重量比率是在1:1到1:30之間。最優選地，吉非替尼與脂類的重量比率是在1:5到1:10之間。

吉非替尼脂質體復合物的制備方法包括將吉非替尼與脂類溶液混合以及使其混合物在兩種單獨的溫度下進行一個或者多個循環。可以通過這個方法形成吉非替尼脂質體復合物。