[發(fā)明專利]吉非替尼脂質(zhì)體復合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610255645.9
• 申請日: 2016-04-22
• 公開（公告）號: CN107303275A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設計）人: 劉海濱;梁純;林世源;梁璐
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州英特基因科技有限公司;佛山英特醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/5377;A61K47/28;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 天津創(chuàng)智天誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙)12214
• 代理人: 王秀奎

1.一種吉非替尼脂質(zhì)體復合物，包括脂質(zhì)體或脂類絡合物和包埋在其中的吉非替尼，所述脂質(zhì)體或脂類絡合物包含一種或多種脂類材料，其中吉非替尼與脂類的重量比率為1:50-1:1；優(yōu)選1:30-1:3；更優(yōu)選1:20-1:5。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中一種或多種脂類包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油等。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中脂類包括：維生素E、膽固醇和膽固醇衍生物等。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中包埋的藥物不限于吉非替尼，還包括伊馬替尼、厄洛替尼、達沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、尼洛替尼、阿法替尼、埃克替尼、卡奈替尼等。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中一種或多種脂類包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中一種或多種脂類包括膽固醇。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中一種或多種脂類包括50-100摩爾％DPPC和0-50摩爾％膽固醇；或50-70摩爾％DPPC和10-30摩爾％膽固醇。。

8.一種制備吉非替尼脂質(zhì)體復合物的方法，包括以下主要步驟：

(a)吉非替尼均相溶液與脂類溶液混合；

(b)將(a)混合溶液注入到含水介質(zhì)中混合；

(c)在第一溫度下使二者形成混合物；和

(d)隨后在比第一溫度低的第二溫度下形成進一步混合物。

其中步驟(c)和(d)對提高吉非替尼的包封率是有效的。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，進一步包括繼續(xù)使步驟(c)和(d)重復總共兩個或者更多 循環(huán)，或者優(yōu)選總共三個或者更多循環(huán)，以提高吉非替尼的包封率。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中吉非替尼溶解到一種或多種包括二甲基亞砜(DMSO)的溶劑中，形成吉非替尼均相溶液。其中二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和膽固醇溶解在一種或多種包括無水乙醇的有機溶劑中，形成脂類溶液。

11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，含水介質(zhì)包括水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖溶液(PBS)、等滲葡萄糖溶液一種或多種組合。

12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(c)形成混合物的溫度范圍包括在5攝氏度到70攝氏度；或者在15攝氏度到65攝氏度；或者在30攝氏度到65攝氏度。

13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(d)形成混合物的溫度范圍包括在零下20攝氏度到25攝氏度；或者在零下10攝氏度到20攝氏度；或者在零下5攝氏度到10攝氏度。

14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中步驟(c)和(d)所采用的的溫度相差為25攝氏度或者更多。

15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，進一步包括所有步驟(c)和(d)完成以后：

(e)通過穿過具有分子量定點選擇功能的膜進行過濾，以除去未包封的吉非替尼藥物，保留需要的脂質(zhì)體復合物。

16.一種包括權(quán)利要求1所述的組合物和藥學上可以接受的載體或稀釋劑的藥物配方。

17.一種包括權(quán)利要求1所述的組合物，適用于患者吸入或者注射的藥物配方。