[發(fā)明專利]一種注射用門冬氨酸鉀凍干粉針制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610249438.2
• 申請日: 2016-04-21
• 公開（公告）號: CN107303279A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于航;吳瓊
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧藥聯(lián)制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/198;A61K47/26;A61P3/12;A61P9/06;A61P1/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 羅瑩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說，涉及一種注射用門冬氨酸鉀凍干粉針制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

門冬氨酸鉀為糖類鹽類與酸堿平衡調(diào)節(jié)藥，用于低鉀血癥、低鉀及洋地黃中毒引起的心律失常，病毒性肝炎，肝硬化合肝性腦病的治療。目前臨床應(yīng)用的門冬氨酸鉀多為水針劑，在臨床使用時容易造成二次污染，并且存在容易破損、運(yùn)輸儲存不便及穩(wěn)定性相對較差的問題。此外，現(xiàn)有技術(shù)還公開了一些將該制劑制備成注射用凍干粉針的技術(shù)方案，如：

中國申請201210355164.7公開了一種門冬氨酸鉀注射液的制備方法，所述的制備方法具體過程如下：（a）向濃配罐中加入總配液體積60~70%的注射用水；（b）將門冬氨酸鉀加入到濃配罐中，攪拌20~30分鐘后，待全部溶解，檢測并調(diào)節(jié)pH值至4.5~9.5；（c）加入藥用炭，70~90℃條件下攪拌20~40分鐘，趁熱將藥液通過脫炭過濾器、精密過濾器過濾到稀配罐中；（d）向濃配罐中加入注射用水，通過過濾器送至稀配罐中，使稀配罐的藥液達(dá)到規(guī)定的總配液體積；（e）稀配罐中的藥液攪拌5~10分鐘使之均勻，然后將藥液經(jīng)除菌過濾器，取樣做中間體檢驗(yàn)；（f）灌封、滅菌。

上述方法將門冬氨酸鉀制備成水針劑，使用時安瓿需開口，使藥液暴露在空氣中，增加二次污染風(fēng)險，且在運(yùn)輸儲存過程中易破損，水針劑穩(wěn)定性較差。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種注射用門冬氨酸鉀凍干粉針制劑，使其具有更好的穩(wěn)定性，以進(jìn)一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

一種注射用門冬氨酸鉀鎂凍干粉針制劑，所述制劑按重量比計，由包括以下組分的原輔料制備而成：門冬氨酸鉀:乳糖=5(2~3)份。

本發(fā)明所述制劑按g計，門冬氨酸鉀與注射用水的用量比為1:10～1:15。

優(yōu)選所述制劑由以下組成的原料制備成10000瓶：門冬氨酸鉀17000g、乳糖7000g， 加注射用水至200L。

本發(fā)明所述凍干制劑處方簡單，僅以乳糖作為唯一輔料，輔料少，就意味著生產(chǎn)操作時，可以減少配料步驟，便于操作，同時可避免各種輔料帶來的難以預(yù)料的副作用。由于原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有關(guān)物質(zhì)增加的可能。從而避免了因有關(guān)物質(zhì)增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分含量下降給患者帶來的療效問題。

此外，常規(guī)的凍干制劑需要使用各種賦形劑來維持制劑的外觀、復(fù)溶性和穩(wěn)定性等。乳糖作為凍干制劑常用賦型劑，應(yīng)用廣泛，與門冬氨酸鉀之間能夠形成相對穩(wěn)定的體系，有益于提高制劑的穩(wěn)定性，且乳糖的特殊結(jié)構(gòu)，有益于主藥的均勻分布，使得凍干成型好，周期短。本發(fā)明為了嚴(yán)格控制制劑的質(zhì)量盡量降低了賦形劑的用量，因只有乳糖一種賦形劑，因此，活性成分和乳糖的用量比及具體的凍干方法均直接影響凍干品的質(zhì)量。

在大量實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，發(fā)明人確定了本發(fā)明處方為門冬氨酸鉀:乳糖=5(2~3)份。同時本發(fā)明能夠顯著提高藥物穩(wěn)定性，且使制備出來的凍干粉針劑外觀、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、復(fù)溶性等均達(dá)到要求，獲得高品質(zhì)的凍干粉針。

本發(fā)明的第二目的在于提供上述制劑的制備方法，為實(shí)現(xiàn)第二目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

如上所述注射用門冬氨酸鉀凍干粉針制劑的制備方法，所述方法包括如下步 驟：

（1）濃配罐中加入總配液體積70%的注射用水；

（2）開啟濃配罐攪拌，將稱量好的門冬氨酸鉀加入到濃配罐中，攪拌速度為15-20rmp，攪拌溶解20－40分鐘后，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至6.0－8.0；

（3）按重量體積比加入0.1%的藥用炭，保持液體溫度在60－90℃條件下攪拌30－40分鐘，趁熱將藥液通過精密過濾器（0.45μm）過濾到稀配罐中；

（4）向稀配罐中加入注射用水至規(guī)定的總體積。

（5）稀配罐中的藥液攪拌5-10分鐘，藥液經(jīng)雙除菌過濾器（0.22μm），取樣做中間體檢驗(yàn);

（6）至灌裝間進(jìn)行灌裝；

（7）冷凍干燥，即得。

其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為10%（W/V）氫氧化鈉或10%稀鹽酸。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，對于同一制劑而言，即使活性成分相同，改變輔料的重量和用量會導(dǎo)致制備方法也需要根據(jù)具體情況作出針對性的調(diào)整。本發(fā)明由于僅采用乳糖作為賦形劑且乳糖的用量極低，為了獲得更高質(zhì)量的凍干品，必須設(shè)計一種更為理想的制備方法。