[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定抗氧化的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610240685.6
• 申請(qǐng)日: 2016-04-18
• 公開（公告）號(hào): CN107303270A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/18;A61K47/14;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/10;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 李靖

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定抗氧化的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。

背景技術(shù)

促智藥又稱大腦激活素，是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)、增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過(guò)網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無(wú)鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類藥物的需求量也與日俱增。

奧拉西坦(oxiracetam，CAS No.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過(guò)血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無(wú)致突變和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于R構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示。

現(xiàn)有的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液在灌裝過(guò)程中容易出現(xiàn)泡沫，采用安瓿瓶灌裝，藥液將粘連到瓶口，在安瓿瓶熔封過(guò)程中造成藥液碳化使產(chǎn)品可見異物不合格，降低產(chǎn)品收率，同時(shí)也增加了患者用藥的未知安全性；采用西林瓶灌裝，溶液粘連到瓶口，容易發(fā)生跳塞的情況，同樣降低了產(chǎn)品收率。另外，現(xiàn)有的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液還存在易氧化、滅菌過(guò)程易引起雜質(zhì)增多、注射過(guò)程疼痛明顯、患者順應(yīng)性差等問題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定抗氧化的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，產(chǎn)品穩(wěn)定性好、不易氧化、滅菌過(guò)程雜質(zhì)增量少，藥液不起泡，沒有藥液粘連問題，并且能減輕患者注射疼痛感，患者順應(yīng)性好。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種穩(wěn)定抗氧化的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，每mL注射液中含有以下原輔料：(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺180～220mg，依地酸二鈉0.01～0.1mg，羥苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg，維生素C 1～2mg，乙二胺四乙酸1～3mg，苯甲醇1～3mg；

所述注射液的制備方法包括以下步驟：

(1)濃配：稱取處方量的羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，用0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，加入處方量的依地酸二鈉、維生素C、乙二胺四乙酸、苯甲醇和(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺攪拌溶解，然后用0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值至5.0，得濃配液；

(2)稀配：取濃配液用注射用水定容，用0.45μm的濾膜濾過(guò)，收集濾液；

(3)灌裝：檢驗(yàn)合格后上流水線進(jìn)行灌裝，灌裝時(shí)緩沖儲(chǔ)液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；

(4)滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，滅菌程序：以10℃/min的升溫速率升溫至121℃，在121℃下滅菌15min；然后壓縮空氣鼓風(fēng)，以3～5℃/min的降溫速率8～12min冷卻至70～80℃；再用冷卻水，以2～3℃/min的降溫速率15～18min冷卻至30℃，滅菌完成；即得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。

進(jìn)一步，每mL注射液中含有以下原輔料：(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺200mg，依地酸二鈉0.05mg，羥苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg，維生素C 1.5mg，乙二胺四乙酸2.5mg，苯甲醇1.5mg。

進(jìn)一步，所述步驟(1)的濃配過(guò)程需通氮處理，氮?dú)饬髁繛?.03～0.08L/min；所述步驟(3)的灌裝過(guò)程中緩沖儲(chǔ)液罐需充氮處理，灌裝過(guò)程需充入純度99.99％的氮?dú)馐沟霉迌?nèi)注射用水中的含氧量不超過(guò)0.01％。

本發(fā)明的有益效果在于：