[發明專利]一種左旋奧拉西坦注射液的制備方法

在審

• 申請號: 201610240677.1
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107303269A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/14;A61K47/36;A61P25/28
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 李靖

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種左旋奧拉西坦注射液的制備方法。

背景技術

左旋奧拉西坦化學名稱為：(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為白色微晶狀粉末，熔點135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00in water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優于消旋體。化學結構式如下式所示：

該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN 103735545 A專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN 103599101 A的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內無明顯手性轉化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學參數均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內發揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應。

但是，現有的左旋奧拉西坦注射液在灌裝過程中容易出現泡沫，采用安瓿瓶灌裝，藥液將粘連到瓶口，在安瓿瓶熔封過程中造成藥液碳化使產品可見異物不合格，降低產品收率，同時也增加了患者用藥的未知安全性；采用西林瓶灌裝，溶液粘連到瓶口，容易發生跳塞的情況，同樣降低了產品收率。另外，現有的左旋奧拉西坦注射液還存在產品澄清度較差、儲存過程中易結晶、產品雜質較多等問題，同樣影響產品的質量和收率。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種左旋奧拉西坦注射液的制備方法，制備的左旋奧拉西坦注射液澄清度好、穩定性好，藥液不起泡，沒有藥液粘連問題，提高產品收率。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

一種左旋奧拉西坦注射液的制備方法，每mL注射液中含有以下原輔料：左旋奧拉西坦180～220mg，依地酸二鈉0.01～0.1mg，羥苯甲酯4～5mg，葡甲胺10～16mg；

所述注射液的制備方法包括以下步驟：

(1)稱取處方量的左旋奧拉西坦、依地酸二鈉、羥苯甲酯和葡甲胺加入注射用水中，攪拌溶解，得濃配液；

(2)取步驟(1)得到的濃配液，加入0.1～0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調節pH值至6.5～7.0；

(3)向步驟(2)得到的溶液中加入2～6g/L的殼聚糖，攪拌混勻，靜置30～50min后過濾；

(4)向步驟(3)得到的溶液中加入1～3g/L的活性炭，吸附脫色后過濾；

(5)將步驟(4)得到的溶液用注射用水定容。

進一步，每mL注射液中含有以下原輔料：左旋奧拉西坦200mg，依地酸二鈉0.05mg，羥苯甲酯4.5mg，葡甲胺13mg。

進一步，所述注射液的制備方法還包括以下步驟：

(6)將步驟(5)定容后的溶液檢驗合格后上流水線進行灌裝，灌裝時緩沖儲液罐的位置水平高度比與藥液噴嘴的位置水平高度高10cm～15cm；

(7)將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌。

進一步，所述步驟(1)的濃配過程需通氮處理，氮氣流量為0.03～0.08L/min；所述步驟(6)的灌裝過程中緩沖儲液罐需充氮處理，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％。

本發明的有益效果在于：

本發明利用羥苯甲酯的消泡作用和依地酸二鈉、葡甲胺的助溶穩定作用，制備的左旋奧 拉西坦注射液不起泡，沒有藥液粘連問題，產品收率高，并且配合配液過程中特定的pH調節劑以及特定的pH，再配合一定量的殼聚糖處理，顯著提高了注射液的澄清度，制備的左旋奧拉西坦注射液澄清度低于0.5號標準濁度液，產品穩定性好，有效期長，產品雜質少，各項指標符合生產要求。

具體實施方式

為了使本發明的目的、技術方案和有益效果更加清楚，下面將對本發明的優選實施例進行詳細的描述。

實施例1