[發明專利]一種制備N-雜環化合物的方法

有效

• 申請號: 201610239390.7
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107304204B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 何必飛;劉光元;樊玉平;王仲清;羅忠華
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種制備N?雜環化合物的方法，屬于制藥技術領域。所述的制備N?雜環化合物的方法包括：N?雜環中間體化合物與2?乙氧基?5?氯苯并惡唑在加入酸條件下縮合反應，然后經過后處理，制得化合物(1)。本發明的方法簡便，可以用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種制備N-雜環化合物的方法，具體涉及一種含有七元氮雜環的化合物及其中間體的制備方法，使用制藥技術領域。

背景技術

Suvorexant(商品名Belsomra)，是一種Orexin(食欲素)受體拮抗劑，可影響Orexin通路的信號傳導，臨床用于治療失眠等疾病；其結構如下式(1)所示：

Suvorexant結構中含有一個七元二氮雜環和手性碳，在其制備過程中，需要成環和構建手性碳或拆分以得到單一構型的目標化合物；現有技術中的制備方法較為復雜，需要研究一種簡化的適于工業化的制備方法。

發明內容

發明概述

本發明提供了一種制備N-雜環化合物的方法，其通過使用4-氯-2-丁酮等試劑反應，使工藝簡化，可用于工業化生產。

發明詳述

本發明提供了一種制備N-雜環化合物如化合物(1)的方法。

一種制備式(1)所示化合物(1)的方法，包括：式(01)所示化合物(01)與式(02)所示化合物(02)在酸存在下在有機溶劑中進行縮合反應，經過后處理，得到化合物(1)，其反應式如下所示：

所述酸為甲酸，乙酸，磷酸，三氟乙酸，硝酸，或其混合物。所述酸與化合物(01)的投料摩爾比為0.1:1-2:1。所述化合物(01)與化合物(02)的投料摩爾比為1:0.9-1:1.5。

化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應，在所述縮合反應中，所述有機溶劑為甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，二甲基亞砜(DMSO)，或其混合物。在一些實施方式中，所述有機溶劑為甲苯。每一克化合物(01)，所述有機溶劑的用量為8mL-32mL。在一些實施方式中，每一克化合物(01)，所述有機溶劑的用量為10mL-30mL。每一克化合物(01)，所述有機溶劑的用量為10mL-20mL。

化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為35℃-130℃。在一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為40℃-100℃。在一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為65℃-100℃。一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為65℃-75℃。一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下進行縮合反應的反應溫度為50℃-90℃。

在一些實施方式中，化合物(01)與化合物(02)在酸存在下反應2小時-24小時，反應結束，進行后處理。

所述后處理包括：調節反應體系的pH值至10-14，然后分離得到有機相，除去溶劑得到化合物(1)或其粗品。所得化合物(1)或其粗品可進一步純化，如進行洗滌，打漿，結晶，多次結晶等操作使產品質量提高。在一些實施方式中，所述后處理包括：將化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脫色，除去溶劑，得到化合物(1)產物。在一些實施方式中，所述后處理包括：將化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入環己烷，降溫，析晶，分離固體，除去溶劑，得到化合物(1)產物。在一些實施方式中，所述后處理包括：將化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脫色，除去溶劑，得到固體，然后將固體用乙酸乙酯溶解，然后加入環己烷，降溫，析晶，分離固體，除去溶劑，得到化合物(1)產物。

所述化合物(01)可由式(03)所示的化合物(03)進行脫保護基反應制備得到：