[發明專利]一種制備N-雜環化合物的方法

有效

• 申請號: 201610239390.7
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107304204B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 何必飛;劉光元;樊玉平;王仲清;羅忠華
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備化合物(1)的方法，包括：化合物(06)在金屬催化劑作用下，在加入堿試劑條件下，與氫源在-10℃-0℃進行還原，反應10小時-24小時，然后經過后處理，制備得到化合物(04)，

其中，氫源為氫氣，甲酸，甲酸銨或其組合；還原反應中，堿試劑為碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，叔丁醇鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺或其組合，所述金屬催化劑為(S,S)-N-(對甲苯磺酰)-1,2-二苯乙烷二胺(對異丙基苯)氯化釕(II)；

化合物(04)或其鹽酸鹽與化合物(05)在加入堿條件下在有機溶劑中在-5℃-35℃進行酰胺化反應，然后經過后處理，得到化合物(03)，

其中，所述酰胺化反應的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其組合；所述酰胺化反應的堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙基胺或其組合，所述酰胺化反應的堿與化合物(04)或其鹽的投料摩爾比為1.5:1-2.5:1；

化合物(03)在催化劑存在下，在有機溶劑中，經過氫氣或甲酸銨在30℃-60℃脫保護基反應2小時-24小時，然后經過后處理，制得化合物(01)，

其中，所述脫保護基反應的有機溶劑為甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，四氫呋喃或其組合溶劑；所述脫保護基反應的催化劑為Pd/C，Pd(OH)₂/C，PdCl₂，或其組合試劑，催化劑的用量為化合物(03)質量的10％-20％；

化合物(01)與化合物(02)在酸存在下在有機溶劑中進行縮合反應，經過后處理，得到化合物(1)，

所述縮合反應的酸為甲酸，乙酸，磷酸，或其混合物；所述縮合反應的反應溫度為40℃-100℃；所述縮合反應的有機溶劑為甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，DMSO，或其混合物；每一克化合物(01)，所述縮合反應的有機溶劑的用量為8mL-32mL；化合物(01)與化合物(02)的投料摩爾比為1:0.9-1:1.5；所述縮合反應的反應時間為2小時-24小時；所述縮合反應的后處理包括：調節反應體系的pH值至10-14，然后分離得到有機相，除去溶劑得到化合物(1)。

2.根據權利要求1所述的方法，所述縮合反應的后處理包括：將化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入環己烷，降溫，析晶，分離固體，除去溶劑，得到化合物(1)。

3.權利要求1所述的方法，包括：化合物(07)經過酸脫保護基后在加入堿試劑條件下在-5℃-40℃進行環合反應，反應12小時-36小時，制備得到化合物(06)，

其中，所述堿試劑為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，或其組合試劑；環合反應的反應溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，乙腈，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，或其組合；每一克化合物(07)，所述反應溶劑用量為5mL-15mL。

4.權利要求1所述的方法，包括：化合物(08)與4-氯-2-丁酮在反應溶劑中，在堿存在下在0℃-90℃反應3小時-24小時制得化合物(07)，

其中，所述反應溶劑為二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，甲苯，二甲基亞砜，乙腈，丙酮，乙酸乙酯或其組合；每一克化合物(08)，反應溶劑的用量為5mL-20mL；所述堿與化合物(08)的投料摩爾比為1.05:1-2.2:1。