[發明專利]一種提高難溶性藥物口服吸收的納晶組合物

在審

• 申請號: 201610239333.9
• 申請日: 2016-04-18
• 公開（公告）號: CN107303272A
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 劉艷;李雪屏;李馨儒;周艷霞
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K9/19;A61K47/10;A61K47/42;A61K47/22;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/24;A61K47/38;A61K47/32;A61K31/4745;A61K31/337;A61K31/7048
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理事務所(普通合伙)11360
• 代理人: 蘇愛華

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種提高難溶性藥物口服吸收的納晶組合物。

背景技術

口服是最簡單、方便、患者順應性好的給藥方式，尤其對于慢性病的治療。但是，口服藥物需要在腸道溶解、吸收入血后才能發揮療效。而對于新化合物實體，約70％難溶；對于上市藥物，高達40-70％為水不溶或難溶藥物，常因吸收少而導致療效差，只能以增大劑量提高療效為代價，這會引起毒副作用的增加和用藥成本的上升。因此，提高難溶性藥物的口服吸收是藥劑學領域的研究熱點和難點。

多種制劑學方法可提高難溶性藥物的水溶性和口服吸收，包括成鹽、應用潛溶劑、助溶劑、增溶劑、制備包合物和固體分散體等。然而，這些傳統方法存在著各種各樣的問題，如藥物不一定都有成鹽基團、可用的潛溶劑或助溶劑很少、增溶劑和包合物的毒副作用較大、固體分散體易陳化等，因此很難從根本上解決難溶性藥物的口服吸收問題。納米技術的快速發展為難溶性藥物口服吸收問題的解決帶來了曙光。其中納米結晶避免了上述方法的弊端，具有明顯優勢，近來最為引人關注。

納米結晶是一種不用載體材料，只利用少量表面活性劑或聚合物的穩定作用，將藥物顆粒分散在水中，通過自組裝技術或破碎技術形成穩定的納米膠體分散體。體系中納米級粒徑的純藥物顆粒依靠表面活性劑或聚合物的電荷效應和/或立體效應穩定地懸浮在溶液中，其中藥物的平均粒徑一般為100-1000nm。與其他納米制劑相比，納米結晶有其自身的優點：適用于水油都不溶的藥物，解決了非溶解必須的藥物遞送問題；凍干納米結晶可解決物理或化學不相容問題，再分散性能好；致密的固體粒子載藥量大，可以減少用藥劑量及次數，降低不良反應，特別適合大劑量口服和注射給藥；既可以提高溶解度，也可以提高溶出速率，還可以增強粘附性，能解決許多與口服生物利用度低的相關問題。此外，由于處方中不含載體和共溶劑，注射給藥的安全性顯著提高，而且也可經多種途徑給藥。例如，與市售制劑Lipidil^TMez相比，專利CN102988339A公開的非諾貝特納米結晶的相對生物利用度為89.6％。

此外，小腸上皮細胞表達有特異性受體，若將納米結晶表面用這些特異性受體的配體進行修飾，預期可增強小腸上皮細胞對納米結晶的轉運，促進藥物吸收，實現提高難溶藥物生物利用度的目的。現有技術中并未見有關配體修飾的納米結晶用于口服的研究報道。

因此，研制一種提高難溶藥物的溶解度、增強小腸上皮細胞的攝取以促進難溶藥物的口服吸收的納米結晶，有著廣闊的應用前景。

發明內容

本發明的目的在于克服難溶性藥物常規增溶方式的不足以及吸收不高的問題。

一方面，本發明提供一種用于提高難溶性藥物口服吸收的納晶組合物。

另一方面，本發明提供難溶性藥物納晶組合物用于口服給藥的用途。

根據本發明的一個方面，其提供一種用于口服的難溶性藥物納晶組合物，其包含難溶性藥物、穩定劑、小腸上皮細胞表達的特異性受體的配體和/或轉運體的底物以及任選的可藥用輔料。

本發明還涉及制備難溶性藥物納晶組合物的方法，該方法選自溶劑非溶劑法、介質研磨法、高壓均質法、沉淀-高壓均質組合法、凍干-高壓均質組合法等本領域公知的方法。納晶粒子的平均粒徑在500nm以下，優選300nm以下。

本發明組合物可根據任何常規方法配制成各種口服制劑，例如口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑等。

本發明組合物包括作為活性成分的難溶性藥物，還包括穩定劑、小腸上皮細胞表達的特異性受體。所述的難溶性藥物選自但不限于紫杉醇、多西他賽、9-硝基喜樹堿、10-羥基喜樹堿類藥物如、伊曲康唑、替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、姜黃素、和厚樸酚、環孢素A、他克莫司、布洛芬、布地奈德、氟米龍、酚丁胺、地塞米松、醋酸可的松、丙酸氟卡替松、水飛薊賓、水飛薊素、阿瑞匹坦和非諾貝特，優選選自紫杉醇、多西紫杉醇、和厚樸酚、環孢素A和他克莫司。