[發明專利]2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸軸手性對映體的晶型IV

在審

• 申請號: 201610236043.9
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN107298659A
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 黃悅;余紅;葉佳麗;胡秀榮
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;A61K31/4196;A61P19/06
• 代理公司: 上海申浩律師事務所31280
• 代理人: 賈師英

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及藥物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的軸手性對映體的晶型，特別涉及S構型對映體的晶型IV及其在醫藥領域中的應用。

背景技術

Ardea Biosciences公司研發了一種新型URAT1抑制劑lesinurad，其結構如式I所示，化學名：2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一種促尿排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉運子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風患者。

中國專利申請201510918016.5公開了如式II和式III所示的lesinurad軸手性對映異構體：

兩種軸手性對映異構體存在顯著的活性差異，該專利申請中公開的R或者S構型對映體均以無定形形式存在。在研究過程中，本發明人發現無定形形式存在的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸軸手性對映體在穩定性方面存在缺陷，比如熱力學不 穩定、流動性差、吸濕性強等問題，這給藥物的制備及儲存帶來一定困難。因此，急需開發具有穩定性的晶型作為藥物晶型形態。

發明內容

為了克服無定形R-和S-構型lesinurad軸手性對映體的上述缺陷，本發明對于它們的晶型進行了研究，開發出一種穩定性好的S構型對映體的晶型IV。

因此，本發明的一個目的在于提供式III所示S構型lesinurad軸手性對映體的晶型IV。

本發明的另一個目的在于提供上述晶型IV的制備方法。

本發明的又一個目的在于提供上述晶型IV在制備用于治療組織尿酸水平異常病癥的藥物中的用途。

本發明的再一個目的在于提供一種包含上述晶型IV作為活性成分的藥物組合物。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案。

1.式III所示的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S構型軸手性對映體的晶型IV：

其使用CuKα輻射、以2θ角度表示的X射線粉末衍射光譜至少在6.61°±0.2°、7.56°±0.2°、12.74°±0.2°、13.06°±0.2°、15.84°±0.2°和18.22°±0.2°處存在衍射峰。

2.上述1項的晶型IV，其中，還至少在2θ值為9.08°±0.2°、14.40°±0.2°、15.18°±0.2°、18.74°±0.2°、19.90°±0.2°、21.12°±0.2°、21.74°±0.2°、24.36°±0.2°和25.62°±0.2°處存在衍射峰。

3.優選地，上述1項的晶型IV具有與圖1中所示X射線粉末衍射圖實質相同的X射線粉末衍射圖。非限制性地、并且優選地，上述1項的晶型IV，其至少在2θ值為6.61°±0.1°、7.56°±0.1°、12.74°±0.1°、13.06°±0.1°、15.84°±0.1°和18.22°±0.1°處存在衍射峰。

4.優選地，上述1或3項的晶型IV，其中，還至少在2θ值為9.08°±0.1°、14.40°±0.1°、15.18°±0.1°、18.74°±0.1°、19.90°±0.1°、21.12°±0.1°、21.74°±0.1°、24.36°±0.1°和25.62°±0.1° 處存在衍射峰。

5.進一步地，上述1項的晶型IV，其中，由差示掃描量熱法(DSC)測得的熔點峰頂值為48.3℃。DSC圖如圖2所示，該吸熱峰由水分的脫去而引起。

6.進一步地，上述1項的晶型IV，其中，其熱重分析(TGA)圖如圖3所示，熱重分析顯示，在室溫至100℃范圍內有4.3％的失重，由脫去水分所致。

7.一種制備上述1-6項的晶型IV的方法，包括如下步驟：將無定形的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S構型軸手性對映體加入有機溶劑和水以體積比為1：1～2：1的混合溶劑中，于30～70℃、優選35～60℃、更優選40～50℃加熱溶解，制成飽和溶液，降溫、優選降溫至0～20℃，析出晶體，即得晶型IV。