[發明專利]奧拉帕尼與尿素的共晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201610235001.3
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN105753789B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;劉凱;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;C07C273/02;C07C273/16;A61K31/502;A61P35/00
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本發明涉及奧拉帕尼和尿素的共晶及其制備方法。具體的，本發明提供共晶晶型A，該晶型其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.4°±0.2°、20.7°±0.2°、10.5°±0.2°處具有特征峰。本發明提供的共晶與現有奧拉帕尼游離堿晶型比穩定性更好，引濕性更低，溶解度更高。對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

技術領域

本發明涉及一種奧拉帕尼與尿素的共晶及其制備方法和用途。

背景技術

奧拉帕尼(Olaparib)首先由英國生物技術公司KuDOS(庫多斯)藥物有限公司研發， 2005年阿斯利康將KuDOS公司收購后，繼續開發奧拉帕尼，用于治療卵巢癌。2014 年12月19日奧拉帕尼在美國獲得FDA批準上市，是FDA批準的首款專門用于BRCA 突變的卵巢癌患者的靶向藥物，適用于先前經歷過化療治療的患者。在臨床前模型中已被證明，奧拉帕尼是一種首創口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能夠利用 DNA修復途徑的缺陷，優先殺死癌細胞。奧拉帕尼的化學名稱為4-[3-(4-環丙烷羰基- 哌嗪-1-羰基)-4-氟-芐基]-2H-酞嗪-1-酮，其結構如式(I)所示：

KuDOS(庫多斯)藥物有限公司在專利CN101528714B中公開了奧拉帕尼的游離堿晶型A，在CN101821242B中公開了奧拉帕尼的游離堿晶型L。除此之外，尚無其他公開奧拉帕尼的晶型專利。但是奧拉帕尼上市的游離堿晶型溶解度低，有必要尋找溶解度高的晶型，以提高藥物吸收效率。

基于此，本發明的發明人開發出了一種奧拉帕尼的共晶，解決了游離堿晶型溶解度低的難題。共晶是同一晶體結構中含有兩種分子的晶體。兩種分子之間的作用為非共價鍵(比如氫鍵，π-π共軛，鹵鍵等)。藥物共晶的形成不會破壞藥物活性成分的共價鍵，且有機會改善藥物本身的結晶性能及物化性質，比如生物利用度(Pharmaceut.Res.23(8), 2006,pp.1888-1897.)，穩定性和工藝可開發性(Int.J.Pham.320,2006,pp.114-123.)，成為藥物固體制劑的一個新選擇。

本發明提供的共晶穩定性好，引濕性低，相比現有技術中的晶型，溶解度提高，有利于提高藥物的生物利用度，對于藥物療效及安全性的提高具有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種溶解度高、穩定性好的奧拉帕尼與尿素的共晶。

優選地，本發明所提供的奧拉帕尼與尿素的共晶，其結構式如式(II)所示，

具體的，本發明提供的共晶命名為共晶晶型A，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.4°±0.2°、20.7°±0.2°、10.5°±0.2°處具有特征峰。

更進一步的，本發明提供的共晶晶型A，其X射線粉末衍射圖還在2theta值為21.1°±0.2°、24.6°±0.2°、12.2°±0.2°中的一處或多處具有特征峰。

優選的，本發明提供的共晶晶型A，其X射線粉末衍射圖在2theta值為21.1°±0.2°、 24.6°±0.2°、12.2°±0.2°中處均有特征峰。

更進一步的，本發明提供的共晶晶型A，其其X射線粉末衍射圖還在2theta值為9.2°±0.2°、15.0°±0.2°、23.4°±0.2°中的一處或多處具有特征峰。

優選的，本發明提供的共晶晶型A，其X射線粉末衍射圖在2theta值為9.2°±0.2°、15.0°±0.2°、23.4°±0.2°處均有特征峰。

根據本發明的一個具體且優選的方面，共晶晶型A的X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。進一步的，該X射線粉末衍射圖中共顯示了26個衍射峰，這些衍射峰的位置以及相對峰強度如表1或表2所示，其中，峰位置在0.2°范圍內變化。