[發明專利]一種手性鄰二胺類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201610234895.4
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN105753752B
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 柴卓;楊培俊;王紹武;楊高升
• 申請（專利權）人: 安徽師范大學
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07D215/06;C07D209/08;C07D295/135;C07C303/40
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司11403
• 代理人: 楊紅梅

技術領域

本發明屬于有機合成和藥物化學技術領域，具體涉及一種手性鄰二胺類化合物的制備方法。

背景技術

手性鄰二胺類化合物是一類在有機合成和藥物化學等研究領域具有十分重要地位的分子。一方面，它們作為核心骨架存在于很多都具有重要的生物活性和藥用價值：例如用于治療甲型和乙型流行性感冒的藥物Oseltamvir(中文商品名：達菲)；Nutlin-3是一種高效的選擇性Mdm2拮抗劑，無細胞試驗中IC50為90nM，其中光學純的(-)-Nutlin-3活性更高，在化學生物學中被廣泛作為小分子探針使用且被用于癌癥的化療治療研究中(Nature,2004,432,307； Science,2004,303,844)。另外一方面，手性鄰二胺作為手性配體或催化劑、手性輔基以及合成砌塊在不對稱合成領域也具有廣泛而重要的作用：例如基于光學純的反式-1,2-二氨基環己烷骨架發展的Salen類配體以及Takemoto硫脲催化劑等。因而，對于此類結構的高效、高立體選擇性的構建方法的發展與應用一直是有機合成和不對稱催化領域的研究熱點之一。

目前，在圍繞著手性鄰二胺的合成已發展的較為成功的催化的不對稱反應體系中，通過氮親核試劑對吖丙啶環的不對稱開環反應是構建此類結構最為高效和直接的方法之一。但是，在這一領域中已知的不對稱催化反應體系在底物適用范圍和實用性上均有著不同程度的局限。從所使用的吖丙啶環的類型上說，主要為N-酰基或芳基保護的吖丙啶，這類吖丙啶本身的制備較為困難，因而可獲得性較差，使得此類方法在有機合成中的實用性大大降低。例如，此領域中早期的工作主要圍繞疊氮基(TMSN₃)對內消旋吖丙啶的去對稱化反應，例如Jacobsen 等人利用手性Cr絡合物實現了其對N-烷基保護的內消旋吖丙啶的反應(Org.Lett.1999,56, 872)；Shibasaki和Antilla等人分別利用手性稀土金屬配合物和手性膦酸催化劑實現了其對N- 酰基保護的內消旋吖丙啶的反應(J.Am.Chem.Soc.2006,128,6312；J.Am.Chem.Soc.2007, 129,12084.)。RajanBabu等人發展了同核雙金屬鐿配合物催化體系實現了目前唯一一例TMSN₃對2-烷基取代的N-酰基保護的外消旋吖丙啶的區域分化的(Regiodivergent)高選擇性動力學拆分開環反應(Chem.Sci.2014,5,1102；Science 2009,326,1662.)。這類體系主要的缺點是需要使用易爆且較為昂貴的TMSN₃為親核試劑，其產物需要一定轉化才能生成手性鄰二胺類化合物，主要使用的是內消旋的吖丙啶，且底物的制備較難，因而實用性不強。

之后，Schneider等人利用四叔丁氧基鈦(Ti(OtBu)₄)與手性聯萘酚(R-BINOL)組成的催化體系，實現了目前首例高對映選擇性(>95:5er)的直接使用有機胺為親核試劑對內消旋吖丙啶的去對稱化反應(Org.Biomol.Chem.2013,11,2787；Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,4849)。 Kobayashi等人也利用手性Nb(OMe)₅或Zr(OtBu)₄配合物催化了類似的反應來合成手性鄰二胺 (J.Am.Chem.Soc.2007,129,8103；Chem.Commun.2009,5722)。與使用TMSN₃為親核試劑的體系相比，直接使用有機胺來合成手性鄰二胺更為方便高效。但是，該類體系目前僅局限于N-芳基或烷基保護的內消旋吖丙啶，而且所使用的有機胺只能為芳香伯胺。

發明內容

根據以上現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提出一種手性鄰二胺類化合物及其催化的不對稱的制備方法，目的是在合成原料便宜易得的前提下，構建一種反應條件溫和，便捷高效的制備方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種手性鄰二胺類化合物的制備方法，所述制備方法包括將一價銀鹽和手性雙膦配體組成的催化劑體系，在15-40℃的溫度下，催化有機胺與取代的外消旋或內消旋的N-磺酰基吖丙啶發生不對稱開環反應來合成手性鄰二胺類化合物。所述有機胺可以為伯胺或者仲胺。具體按照下列反應式的方法實現：

所述制備方法具體包括步驟：

步驟一，將一價銀鹽和手性雙膦配體在氬氣氛下的有機溶劑中室溫攪拌；