[發(fā)明專利]一種黃酮類化合物的制備方法及其中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610234791.3
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN107298666B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫青*;張衛(wèi)東;袁虎
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;C07D493/04;C07F5/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛(wèi)彬

本發(fā)明公開了一種黃酮類化合物的制備方法及其中間體，該制備方法包括下述步驟：在溶劑中，在酸的存在下，將化合物8進(jìn)行開環(huán)、消去反應(yīng)，得到化合物9即可。該制備方法所使用的原料易得、且其收率高、后處理簡單、無需柱層析。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種黃酮類化合物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)

黃酮類化合物是一類在自然界廣泛分布的多酚類物質(zhì)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種不同類型的黃酮類化合物具有廣泛的生物活性和藥理活性。大量研究表明，黃酮類化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突變、抗腫瘤、抗菌、抗病毒和調(diào)節(jié)免疫、防治血管硬化、降血糖等功能。還有許多黃酮類化合物被證明有抗HIV病毒活性。另外，隨著食品工業(yè)的發(fā)展與消費(fèi)觀念的改變，天然活性成分的保健食品成為現(xiàn)代人追逐的目標(biāo)，其中黃酮類化合物以純天然、高活性、見效快、作用廣泛等特點(diǎn)日益受到人們的關(guān)注。

去甲漢黃芩素(5，7，8-三羥基黃酮)是從唇形科黃芩屬植物中分離出來的一種黃酮化合物，除了具有抗腫瘤(Bull.Korean Chem.Soc.2015，36，402-405)和抗氧化作用(Molecules 2014，19，18296-18316)外，還有殺蟲抑菌活性(J.Ethnopharmacol.2014，52，183-189)：對斜紋夜蛾Spodoptera litura有良好的昆蟲拒食活性(J.Agric.FoodChem.2003，51，389 393)；對鮑曼不動桿菌有很好的抑制效果(Plos One 2013，8(4)，e61594.)。濃度為91μg/mL時(shí)，去甲漢黃芩素對流感病毒涎酶的抑制率為28.7％，對流感病毒也展現(xiàn)出較好的抑制作用(Chem.Pharm.Bull.1990，38(5)，1329-1332；Antivir.Res.1992，19，207-217)；此外，去甲漢黃芩素還具有抑制NADH-氧化酶作用(IC₅₀為340nM/mg蛋白Molecules 2010，15，7363-7377)和促進(jìn)神經(jīng)生長作用，并具有較強(qiáng)的抗抑郁活性(J.Med.Chem.2010，53，8274-8286)

異高山黃芩素和草質(zhì)素是去甲漢黃芩素3-位和4′-位羥基化類似物，異高山黃芩素也有流感病毒涎酶抑制活性，并展現(xiàn)出良好的體內(nèi)抗流感病毒作用，毒副作用低。(Chem.Pharm.Bull.1990，38(5)，1329-1332；Antivir.Res.1992，19，207-217)異高山黃芩素還具有 較好的抗腫瘤活性(Chin.Hosp.Pharm.J.2014，34，650-652)；草質(zhì)素具有抗氧化和抗腫瘤(食品科學(xué)2013，34，106-110.；Food Chem.Toxicol.2013，51，426-433.；PlantaMed.2013，79(16)，1525-1530；Plos One 2011，6(9)，e24179)，并具有神經(jīng)氨酸酶抑制活性，抗流感病毒活性，同時(shí)能減少病毒致細(xì)胞病變效應(yīng)(Bioorgan.Med.Chem.2009，17，6816-6823)。另外，草質(zhì)素通過抑制LPS誘導(dǎo)的JNK和NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用，減少炎性細(xì)胞因子和介質(zhì)的生成(Eur.J.Ethnopharmacol.2014，152，183-189)。

漢黃芩素(5，7-二羥基-8-甲氧基黃酮)也是一種天然的黃酮類化合物，除了具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤和抗病毒等活性，其抗腫瘤活尤為顯著。最新研究發(fā)現(xiàn)漢黃芩素有增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對凋亡誘導(dǎo)作用的敏感性、特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞抗藥性以及協(xié)同抗癌劑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡等作用(中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2009，40，576-579；中國新藥雜志2011，20，777-784)。作為抗腫瘤國家化學(xué)I類新藥，漢黃芩素于2014年12月順利通過CFDA審批，并同時(shí)獲得了國家CFDAI期、II期臨床研究批件。

漢黃芩素、去甲漢黃芩素、異高山黃芩素及草質(zhì)素在原藥材中的含量很低，提取工藝也比較繁瑣。化學(xué)合成法制備可以避免占用耕地，并有利于提高藥物質(zhì)量，而且成本也較低。