[發(fā)明專利]一種氘代乙琥胺?d5的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610232293.5
• 申請(qǐng)日: 2016-04-14
• 公開（公告）號(hào): CN105859604B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳強(qiáng);凌通;劉春;胡永鑄;崔希林;徐一鳴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/408
• 分類號(hào): C07D207/408
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司32200
• 代理人: 楊海軍

1.一種氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(A)取甲基丙二酸二乙酯(I)在強(qiáng)堿的作用下，與碘乙烷-d5反應(yīng)，生成化合物(Ⅱ)；

(B)取步驟(A)制備得到的化合物(Ⅱ)溶于四氫呋喃，用還原劑還原，得到化合物(Ⅲ)；

(C)取步驟(B)得到的化合物(Ⅲ)溶于甲苯，在三苯基膦和咪唑存在條件下，與碘化試劑進(jìn)行碘化反應(yīng)，淬滅、萃取，得到碘代物(Ⅳ)；

(D)取步驟(C)得到的碘代物(Ⅳ)溶于二甲基亞砜，在催化劑存在條件下，與三甲基氰硅烷反應(yīng)，得到化合物(Ⅴ)；

(E)取步驟(D)得到的化合物(Ⅴ)溶于堿性水溶液中，水解反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)pH到酸性，萃取后結(jié)晶得到化合物(Ⅵ)；

(F)取步驟(E)得到的化合物(Ⅵ)與尿素混合，加熱熔融反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻后，得到化合物Ⅶ，即氘代乙琥胺-d5

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(A)所述的強(qiáng)堿為氫化鈉、丁基鋰、二異丙基氨基鋰或六甲基二硅基胺基鉀；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃或二甲基甲酰胺；所述的甲基丙二酸二乙酯與碘乙烷-d5的摩爾用量比為1:1～5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(B)所述的還原劑為二異丁基氫化鋁或三叔丁氧基氫化鋁鋰；化合物(Ⅱ)與還原劑的摩爾用量比為1:1～10。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(C)所述的反應(yīng)溫度為50～100℃，碘化試劑為碘單質(zhì)，化合物(Ⅲ)與碘單質(zhì)的摩爾用量比為1:1～5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(D)所述的催化劑為18-冠醚-6，碘代物(Ⅳ)和三甲基氰硅烷的摩爾用量比為1：1～5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(E)所用的堿性水溶液為質(zhì)量濃度5％～40％的KOH或NaOH水溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制備方法，其特征在于，步驟(F)所述的反應(yīng)熔融溫度為110℃～170℃，化合物(Ⅵ)和尿素的摩爾用量比為1：5～15。