[發明專利]一種氘代乙琥胺?d5的制備方法

有效

• 申請號: 201610232293.5
• 申請日: 2016-04-14
• 公開（公告）號: CN105859604B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 陳強;凌通;劉春;胡永鑄;崔希林;徐一鳴
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D207/408
• 分類號: C07D207/408
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明具體涉及一種氘代乙琥胺的制備方法，屬于穩定同位素標記的藥物制備技術領域。

背景技術

乙琥胺(Ethosuximide)為琥珀酰胺類抗癲癇藥，商品名叫柴浪丁(Zarontin)。為白色至微黃色蠟狀固體；幾乎無臭，味微苦；有引濕性。在乙醇或氯仿中極易溶解，在水中易溶，熔點為43～47℃?？诜湛於彝耆?，達峰時間為1～4小時，與血漿蛋白結合率低，成人半衰期約為60h，兒童約為30h。在肝內通過羥基化廣泛代謝成為無活性的代謝物。

主要用于失神性發作和陣攣性發作，而對強直陣攣性和部分性發作無效?？膳c其他抗癲癇藥一起用于混合型的癲癇發作。能夠提高癲癇發作閾，使發作頻率減緩，用于治療失神性癲癇持續狀態，有較好療效。乙琥胺的優點是安全、有效、無鎮靜作用，消除半衰期較長，每天單次用藥即可控制發作，主要用于小發作首選藥。主要缺點為有一些偶見的嚴重不良反應，包括肝腎功能損害和紅斑性狼瘡。

本發明所制備的氘標記的乙琥胺可以很好的應用于臨床藥代動力學方面的研究，從而更加準確和方便地了解乙琥胺在人體內的代謝過程和所產生的代謝產物，而關于穩定同位素標記的乙琥胺的合成目前尚未發現報道。

使用氘代藥物對于探討藥物代謝動力學有以下優點：克服了實驗中個體的差異，提高了測試精密度和實驗數據的可信性；減少了血漿、尿液和組織樣本的需求量；較高的數據統計學可信度，減少了受試者數目，節約了實驗開支；

氘代藥物在藥理學方面也有重要作用，主要表現在：降低系統清除率，增加化合物的半衰期；降低藥物在體內外代謝比例，使未代謝部分進入到體循環中，減少藥物劑量，產生較低的代謝負荷，提高耐受性。

發明內容

發明目的：本發明的目的是為了克服現有技術的不足，提供一種工藝設計合理，可操作性強，產物易提純，純度高，收率高，可實現工業化生產的氘代乙琥胺-d5的制備方法。

技術方案，為了實現以上目的，本發明采取的技術方案如下：

一種氘代乙琥胺-d5的制備方法，包括以下步驟：

(A)甲基丙二酸二乙酯在強堿的作用下，與碘乙烷-d5反應，生成化合物(Ⅱ)；

(B)取步驟(A)制備得到的化合物(Ⅱ)溶于THF，用三叔丁氧基氫化鋁鋰選擇性還原，處理提純得到化合物(Ⅲ)；

(C)取步驟(B)得到的化合物(Ⅲ)溶于甲苯，在三苯基膦和咪唑存在條件下反應，淬滅、萃取，用色譜柱提純得到化合物(Ⅳ)；

(D)取步驟(C)得到的碘代物(Ⅳ)溶于DMSO，在催化劑存在條件下，與三甲基氰硅烷反應，處理提純得到化合物(Ⅴ)；

(E)取步驟(D)得到的化合物(Ⅴ)溶于堿性水溶液中，水解反應，調節到pH為酸性，萃取后結晶得到化合物(Ⅵ)；

(F)取步驟(E)得到的化合物(Ⅵ)與尿素混合，加熱熔融反應，反應液冷卻后，用色譜柱提純得到目標分子氘代乙琥胺(化合物Ⅶ)。

作為優選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(A)所述的強堿為氫化鈉、丁基鋰、LDA、KHMDS，優選氫化鈉，反應溶劑為THF、DMF，優選干燥DMF；

所述的甲基丙二酸二乙酯與碘乙烷-d5的摩爾用量比為1：1～5，優選1：3。

作為優選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(B)所述的還原劑為DIBAL-H或三叔丁氧基氫化鋁鋰，特別優選三叔丁氧基氫化鋁鋰，化合物(Ⅱ)與還原劑的摩爾用量比為1：1～10，特別優選1：4。

作為優選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(C)所述的反應溫度為50～100℃，特別優選70℃，碘化試劑為碘單質，化合物(Ⅲ)與碘單質的摩爾用量比為1：1～5，特別優選1：3。

作為優選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(D)所述的催化劑為18-冠醚-6，化合物(Ⅳ)和三甲基氰硅烷摩爾用量比為1：1～5，特別優選1：3。

作為優選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(E)所用的堿為質量濃度5％～40％的KOH或NaOH水溶液，特別優選質量濃度30％的NaOH水溶液。

作為優選方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制備方法，步驟(F)所述的反應熔融溫度為140℃，化合物(Ⅵ)和尿素的摩爾用量比為1：5～15，特別優選1：8。

有益效果：本發明提供的氘代乙琥胺-d5的制備方法具有以下優點：