[發(fā)明專利]一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610225862.3
• 申請(qǐng)日: 2016-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107286104A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張席妮;熊志剛;資春鵬;王穎琦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州方楠醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D241/20
• 分類號(hào): C07D241/20;A61K9/14;A61K31/4965;A61P9/12;A61P11/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種無(wú)定型賽樂(lè)西帕，還涉及一種無(wú)定型賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法。

背景技術(shù)

賽樂(lè)西帕(Selexipag)，化學(xué)名為2-{4-[(5,6-二苯基-2-吡嗪基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺，商品名為Uptravi，其結(jié)構(gòu)是如下：

該藥物是日本新藥株式會(huì)社研發(fā)的一種選擇性非-類前列腺素IP前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，適用于治療肺動(dòng)脈高壓(PAH，WHO組I)延緩疾病進(jìn)展和減低為PAH住院的風(fēng)險(xiǎn)。與現(xiàn)有的藥物相比，賽樂(lè)西帕有更好的安全性，為肺動(dòng)脈高壓患者提供了一個(gè)額外的治療選擇。2015年12月21日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Uptravi在美國(guó)上市。

雖然賽樂(lè)西帕的療效已獲得廣泛認(rèn)可，但仍然存在一些缺陷。專利CN102459198A公開(kāi)了賽樂(lè)西帕的三種晶型：晶型I、晶型II和晶型III，其中晶型I是熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型，穩(wěn)定型良好，但該晶型在水中的溶解度低，影響了藥物的生物利用度。

藥物的固體形態(tài)直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度，為了提高藥物的生物利用度，降低用量、降低毒副作用，通常會(huì)開(kāi)發(fā)藥物的新的固體形態(tài)，因此，開(kāi)發(fā)該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

藥物的固體形態(tài)除晶態(tài)外，還有無(wú)定型狀態(tài)，藥物的無(wú)定型狀態(tài)作為 固體物質(zhì)的一種特殊形態(tài)，在藥物制備中有著重要的用途。無(wú)定型態(tài)藥物不僅可以廣泛應(yīng)用于藥物制劑中，而且可以通過(guò)多種技術(shù)手段和方法提高無(wú)定型態(tài)藥物的穩(wěn)定性，使之成為具有優(yōu)良品質(zhì)的藥物。

由于賽樂(lè)西帕的無(wú)定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應(yīng)用前景，尋找新的無(wú)定型賽樂(lè)西帕及其制備方法就顯得十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體及其制備方法，得到穩(wěn)定性及分散性良好的無(wú)定型態(tài)的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體，增加了賽樂(lè)西帕的溶出度，該制備方法不受干燥過(guò)程的限制，也不受溶劑種類和溶劑量的限制，操作簡(jiǎn)便，成本低廉，易于實(shí)現(xiàn)，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種無(wú)定型賽樂(lè)西帕，制備方法包括如下步驟：

1)將賽樂(lè)西帕用溶劑溶解后，溶解溫度為-50～150℃，形成含賽樂(lè)西帕的溶液，其中，賽樂(lè)西帕與溶劑的重量比為0.001～100:1；

2)除去步驟1)得到的溶液中的溶劑，或?qū)⒉襟E1)得到的溶液迅速降溫，又或者快速加入不良溶劑，進(jìn)行析晶，得到賽樂(lè)西帕的無(wú)定型形態(tài)。

又，步驟1)所述溶劑選自含12個(gè)以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種，步驟2)除去溶劑的方法包括：蒸發(fā)、真空蒸發(fā)、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過(guò)濾、離心或攪拌薄膜干燥。

一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體，該固體分散體包含賽樂(lè)西帕與藥用輔料，兩者的重量比為1:0.1～100，其中，所述的賽樂(lè)西帕為無(wú)定型態(tài)，所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中，扣除藥用輔料的背景峰后無(wú)賽樂(lè)西帕的晶體的特征峰。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

優(yōu)選地，所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，聚乙二醇、乙基纖維素、脂質(zhì)體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、 羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內(nèi)酯、樹(shù)膠、聚乙烯醇、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹(shù)脂和膠原蛋白中的至少一種。

本發(fā)明提供另一種賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體的制備方法，包括如下步驟：

1)將賽樂(lè)西帕和藥用輔料在溶劑中混合，混合溫度為-50～150℃，形成含賽樂(lè)西帕和藥用輔料的溶液或懸浮液，其中，賽樂(lè)西帕與溶劑的重量比為0.001～100:1，賽樂(lè)西帕與藥用輔料的重量比為1:0.1～100；

2)除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑，得到無(wú)定型態(tài)的賽樂(lè)西帕與藥用輔料的固體分散體。

進(jìn)一步，所述藥用輔料選自稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。