[發明專利]一種抗高血壓活性肽及制備

在審

• 申請號: 201610225861.9
• 申請日: 2016-04-12
• 公開（公告）號: CN105777866A
• 公開（公告）日: 2016-07-20
• 發明（設計）人: 陳建群;劉力維;王強;錢炳俊
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P9/12;A23L33/18;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標事務所(普通合伙) 32249
• 代理人: 陳建和

技術領域

本發明涉及一種抗高血壓活性肽，具體涉及通過將抗高血壓功能肽段異亮氨酸- 脯氨酸-脯氨酸(IPP)和纈氨酸-脯氨酸-脯氨酸(VPP)順式鏈接并通過體外和體內生物活性 實驗驗證的一種的抗高血壓的合成六肽。

背景技術

我國高血壓患病率的態勢越來越嚴峻，當前常見的治療高血壓的藥物有以下六 種:利尿劑(可能引起低血鉀癥，影響糖代謝，使糖耐量下降)、β一阻滯劑(可帶來中樞神經 系統、消化系統以及血管系統的不良反應)、α一阻滯劑、鈣拮抗劑(會導致水腫、頭痛、潮紅、 多尿、低血壓以及心臟傳導受阻)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體阻 滯劑(可引起干咳、血鉀高、甚至血管性水腫)。由于現有大部分藥物都有較強的副作用，所 以科學家們一直致力于開發高效低毒的藥品或食品，譬若說，含有抑制血管緊張素轉換酶 (angiotensinconvertingenzyme,ACE,EC3.4.15.1)活性的小肽的功能食品或藥品，使高 血壓患者得益，本發明就是基于此背景誕生的。ACE酶是一種外肽酶，是調節血壓的重要因 子，主要存在于血管的內皮細胞，在肺毛中含量最為豐富。根據文獻:趙海珍，陸兆新，劉戰 民等.天然食品來源的血管緊張素轉換酶抑制肽的研究進展[J].中國生化藥物雜志，2004， 25(5):315-317及文獻:陳強.血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑聯合應 用治療腎小球疾病[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2001，10(3):274-277的報道，ACE酶的主 要作用有兩個，一個是使得血管緊張素I(AngI)轉化為血管緊張素II(AngII)，另外一個是 使緩激肽失活，以這兩個作用影響腎素一血管緊張素系統(RAS)來完成血壓的調節。血管緊 張素II可以與血管組織中的特異性受體ATl相結合，通過血流動力學作用，使得血管收縮， 收縮腎小球出球小動脈，使腎血流量下降，腎小球毛細血管內壓升高，緩激肽可以通過血流 動力學作用，使血管舒張，舒張腎小球出球小動脈，使腎血流量上升，腎小球毛細血管內壓 降低。

發明內容

本發明的目的是，提供一種高效低毒的通過抑制ACE酶活性來實現抗高血壓作用 的活性肽。本發明的目的還在于提供活性肽IPPVPP在制備預防或治療高血壓的藥物或食物 中的應用。本發明目的還提供一種抗高血壓的組合物，其中含有活性肽IPPVPP作為有效成 分，并含有常規藥用載體和/或賦形劑。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是:一種抗高血壓活性肽，其氨基酸序列 為:異亮氨酸(Ile)-脯氨酸(Pro)-脯氨酸(Pro)-纈氨酸(Val)-脯氨酸(Pro)-脯氨酸(Pro) (簡稱IPPVPP)。本發明的活性肽IPPVPP選擇了抗高血壓功能肽段:IPP和VPP，通過順式鏈接 形成具有抗高血壓能力的合成六肽。并采用了固相制備方法。

本發明有益效果：本發明六肽IPPVPP是基于已經得到廣泛應用的兩種三肽IPP和 VPP順式鏈接成的，擁有較好的抗高血壓能力，由體外和體內生物活性進行驗證。本發明獲 得的具有抗高血壓能力的合成六肽，能夠用于抑制血管緊張素轉化酶(ACE酶)的活性，降低 血管緊張素II(AngII)的生成水平，達到降低血壓的效果。該抗高血壓活性肽具有高效低 毒的特點，對于開發治療高血壓藥物和功能食品有著較好的應用前景。由于能通過人工化 學合成技術進行大規模制備，為將來藥物開發中低成本和高產率的制備奠定了基礎。

附圖說明

圖1為大鼠喂養異亮氨酸(Ile)-脯氨酸(Pro)-脯氨酸(Pro)(簡稱IPP)(1.5mg/kg) 后收縮壓(SystolicBloodPressure,SBP)與時間的關系圖；

圖2為大鼠喂養IPPVPP(1.5mg/kg)后收縮壓(SystolicBloodPressure，SBP)與 時間的關系圖；

圖3為空白組大鼠收縮壓(SystolicBloodPressure,SBP)與時間的關系圖。

具體實施方式

本發明的活性六肽IPPVPP能夠采用本領域常規方法制備，如采用固相多肽合成方 法合成，具體包括以下具體步驟: