[發明專利]一種鹽酸考來維侖的制備方法

有效

• 申請號: 201610225599.8
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN105801737B
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 毛慧華;邱東旭;馮安政;姜來;胡仲君
• 申請（專利權）人: 天津坤健生物制藥有限公司
• 主分類號: C08F126/02
• 分類號: C08F126/02;C08F8/44;C08J3/24
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司12107
• 代理人: 李蕊

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其是一種鹽酸考來維侖的制備方法。

背景技術

鹽酸考來維侖(Colesevelam Hydrochloride)，是一種非吸收性聚合物類降脂藥物，該藥物是由美國Gel Tex pHarmaceuticals公司最先研究開發。它可與腸道中的膽汁酸結合并顯著減少后者的再吸收，用于運動和飲食治療法的輔助療法，單用或再并用一種他汀類藥物可降低原發性高血膽固醇癥患者的高水平低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

鹽酸考來維侖在下列文獻中被提及，如US 5496545，US 5607669，US 5624963，US 5679717，US 5693675，US5919832，US 5917007，WO 98/43653，WO99/22721，WO 99/34786，Polymer Preprints 2000，41(1)，735等。

在現有技術中，通過環氧氯丙烷交聯聚丙烯胺鹽酸鹽，隨后與溴化(6-溴己基)三甲胺和1-溴癸烷發生烷基化的方法制備鹽酸考來維侖，反應時間長，操作過程復雜，而按照US 5496545專利的方法得到的鹽酸考來維侖，其膽汁鹽吸附值為1.6g/g，遠遠小于美國藥典標準范圍2.0-2.5g/g。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種鹽酸考來維侖的制備方法。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種鹽酸考來維侖的制備方法，以環氧氯丙烷為交聯劑，在堿性條件下，加入助溶劑乙腈，與聚丙烯胺鹽酸鹽反應，生成環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽，經過水和異丙醇的混合液的洗滌后，干燥得到環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽，所述環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽在堿性條件下與溴化(6-溴己基)三甲胺和1-溴癸烷發生烷基化，經過鹽酸酸化，經過氯化鈉溶液、水和異丙醇混合液洗滌后，干燥得到鹽酸考來維侖。

上述鹽酸考來維侖的制備方法，具體合成路線如下：

優選的，上述鹽酸考來維侖的制備方法，具體步驟如下：

(1)聚丙烯胺鹽酸鹽溶于水，配成質量分數為10％-40％的溶液，配制質量分數為15％-25％的氫氧化鈉水溶液，將氫氧化鈉水溶液加入聚丙烯胺鹽酸鹽水溶液中，直至pH＝7.5-11.5；

(2)將交聯劑環氧氯丙烷溶于助溶劑乙腈中，環氧氯丙烷與乙腈的體積比為1:5-20，滴加入步驟(1)中，環氧氯丙烷的用量為聚丙烯胺鹽酸鹽量的1％-10％(w/w)，在15℃-45℃反應0.5-3小時，靜置2-18小時；

(3)向步驟(2)中加入水和異丙醇的混合液，水與異丙醇的體積比為1:(1-10)，所述水和異丙醇的混合液用量是聚丙烯胺鹽酸鹽的10-20倍(w/w)，將環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽打碎成小顆粒，減壓過濾；將得到的環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽小顆粒放入水和異丙醇的混合液(水與異丙醇的體積比為1:(1-10))洗滌一次，混合液用量是聚丙烯胺鹽酸鹽的20-40倍(w/w)，減壓過濾；

(4)將步驟(3)得到的環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽置于水中，水的用量是聚丙烯胺鹽酸鹽的30-50倍(w/w)，用噴霧干燥器干燥；

(5)將步驟(4)得到的環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽粉末加入到5-45％的氫氧化鈉甲醇溶液中，所述環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽粉末與氫氧化鈉甲醇溶液的質量比為1:(10-15)，溶脹0.5-12小時；

(6)向步驟(5)中的反應體系中加入溴化(6-溴己基)三甲胺和1-溴癸烷，溴化(6-溴己基)三甲胺的加入量為環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽加入量的1-4倍(w/w)，1-溴癸烷的加入量為環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽加入量的1-4倍(w/w)；加熱回流5-18小時；

(7)將步驟(6)得到的反應液冷卻后，減壓過濾，將得到的固體置于0.01-0.5mol/L的鹽酸溶液中攪拌0.5-2小時，鹽酸溶液用量為環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽投入量的50—150倍(w/w)，減壓過濾；

(8)將步驟(7)得到的固體置于氯化鈉溶液中攪拌0.5-2小時，氯化鈉溶液濃度為0.5-3mol/L，氯化鈉溶液用量為環氧氯丙烷交聯的聚丙烯胺鹽酸鹽投入量的50—200倍(w/w)，減壓過濾；