[發明專利]一種含有球形硫酸氫氯吡格雷I晶型的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610225348.X
• 申請日: 2015-07-17
• 公開（公告）號: CN105748419B
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 徐文進;王平
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司;山東信立泰藥業有限公司;惠州信立泰藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4365;A61P7/02;A61P9/10;C07D495/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發明提供了一種含有球形硫酸氫氯吡格雷I晶型的藥物組合物及其制備方法，其粉體性質有利于實現粉末直壓工藝，且在壓片過程中無粘沖現象。本發明還提供一種粉末直壓的硫酸氫氯吡格雷片劑及其制備方法，所述片劑符合臨床用藥的要求。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，特別的，本發明涉及一種含有球形硫酸氫氯吡格雷I晶型的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

硫酸氫氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸鹽，英文名ClopidogrelHydrogen Sulfate，化學名為：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氫鹽。硫酸氫氯吡格雷是一種抗血小板聚集劑。該產品由法國制藥企業賽諾菲-安萬特公司研制，并于1998年首次在英國和美國上市，硫酸氫氯吡格雷于2001年進入中國，臨床上用于預防動脈粥樣硬化血栓形成事件。目前，國內的硫酸氫氯吡格雷制劑產品主要有賽諾菲-安萬特公司的波立維(Plavix)和深圳信立泰藥業股份有限公司的泰嘉。

硫酸氫氯吡格雷

硫酸氫氯吡格雷的主要晶型有I型和II型兩種，其中II型晶型為熱力學穩定晶型，而I型晶型則為熱力學不穩定晶型。

目前市售硫酸氫氯吡格雷制劑產品多采用I型晶體，而硫酸氫氯吡格雷I型晶體對于濕熱不穩定，因此常規濕法制粒-壓片的方法并不適用于硫酸氫氯吡格雷制劑中，目前常用干法制劑工藝制備硫酸氫氯吡格雷制劑。

本領域公知，干法制劑工藝進一步分為干法制粒-壓片工藝及粉末直壓工藝。深圳信立泰藥業股份有限公司曾在CN200610063151.7公開了一種含有硫酸氫氯吡格雷的固體制劑干法制粒-壓片工藝，該工藝可以制備得到符合臨床使用的硫酸氫氯吡格雷口服制劑。但是干法制粒-壓片工藝需要先將混粉壓制成大片后粉碎、整粒，最后壓片，工序多且繁瑣，更重要的是干法制粒-壓片工藝產能存在不足，無法滿足日益增長的市場需求。

粉末直壓工藝為將含有有效成分的混粉不經制粒工序，直接壓片制備成口服片劑，粉末直壓工藝具有工藝簡單、產能大等優點，是口服制劑制備工藝的發展方向。據報道，歐美發達國家很大比例的口服固體制劑采用粉末直壓工藝制備。但是，該工藝對于混粉的粉體學性質有較高的要求，流動性或可壓性不佳的粉體不適宜采用粉末直壓工藝。對于硫酸氫氯吡格雷，目前市場上多采用其I型結晶制備制劑產品，I型結晶為熱力學不穩定晶型，盡管其在溶解性方面具有優勢，但是由于其常規粉體多具有很強的靜電，可壓性也不好，使得其一方面流動性不佳，另一方面在粉末直壓工藝中極易發生粘沖從而導致生產無法順利進行。

中國專利CN201180072203.6公開了一種球形硫酸氫氯吡格雷I型晶體的制備方法，及采用該球形結晶的粉末直壓制劑。其工藝采用2-丁醇/環己烷體系制備得到粒徑分布為：d(0.1)＝52.536μm，d(0.5)＝74.567μm，d(0.9)＝106.074μm的球形結晶，該結晶改善了硫酸氫氯吡格雷的流動性，并且減小了粉體的靜電效應。但是，該工藝的關鍵技術因素之一即為硫酸-環己烷溶液需要在冷卻條件下緩慢加入溶劑體系中，由于濃硫酸與環己烷不互溶，使得在加入溶劑體系過程中易造成體系局部硫酸濃度過高而使所得結晶顏色變深，影響結晶質量；另外，由于該工藝所需時間較長，而過長的反應時間一方面存在轉晶的風險，另一方面也會因為晶體的過度不規則生長而降低晶體堆密度。以上技術缺陷導致所得制劑顏色變深，并且由于晶體堆密度過低，仍然無法避免粘沖現象發生。

因此，實現硫酸氫氯吡格雷粉末直壓仍然是現有技術未解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種含有球形硫酸氫氯吡格雷I晶型的藥物組合物，其粉體性質有利于實現粉末直壓工藝，且在壓片過程中無粘沖現象，所得固體口服制劑符合臨床用藥要求。

本發明的上述有益效果通過以下技術方案實現。