[發明專利]一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法

有效

• 申請號: 201610223793.2
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN105753835B
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 楊昆;安永生
• 申請（專利權）人: 黑龍江鑫創生物科技開發有限公司
• 主分類號: C07D333/12
• 分類號: C07D333/12
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司 11279
• 代理人: 叢芳;田昕

本發明公開了一種合成2?(4?氟苯基)噻吩的方法，其包括以下步驟：1)4?氟苯硼酸的制備：將作為物料1的4?氟苯基溴化鎂溶液和作為物料2的硼酸酯溶液分別預保溫至反應溫度后進行混合反應，之后再進行淬滅和后處理得到4?氟苯硼酸；2)2?(4?氟苯基)噻吩的制備：將4?氟苯硼酸和2?溴噻吩、Pd催化劑加入有機溶劑中溶解，得到物料3，將物料3和作為物料4的無機堿水溶液分別進行預保溫至反應溫度后混合反應，然后進行后處理得到2?(4?氟苯基)噻吩。該方法操作工藝簡單、生產周期短、條件溫和、副反應少、收率高，所得產品純度高。

技術領域

本發明涉及一種有機合成方法，特別涉及一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法。

背景技術

卡格列凈是一種治療糖尿病的藥物，其治療Ⅱ型糖尿病的臨床表現突出，結構式如下：

其中，2-(4-氟苯基)噻吩是合成卡格列凈的重要中間體。2-(4-氟苯基)噻吩，分子式C₁₀H₇FS，分子量178.23，常溫狀態下為類白色粉末狀固體，結構式如下：

在2-(4-氟苯基)噻吩的現有制備方法中，存在反應原料難以獲得、反應條件苛刻、能耗大、成本高、收率低，純化困難等缺陷。為克服上述工藝的缺點和不足，需要新的合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，其操作工藝簡單、生產周期短、條件溫和、副反應少、收率高，所得產品純度高。

為實現上述目的，本發明采用了如下技術方案：

一種合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，包括以下步驟：

1)4-氟苯硼酸的制備：

將作為物料1的4-氟苯基溴化鎂溶液和作為物料2的硼酸酯溶液分別預保溫至反應溫度后按照4-氟苯基溴化鎂和硼酸酯的摩爾比為1:1.0～1:2.5的方式進行混合，在-10℃～20℃的條件下進行反應，之后再進行淬滅和后處理得到4-氟苯硼酸；

2)2-(4-氟苯基)噻吩的制備：

將4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化劑加入有機溶劑中溶解，得到物料3，其中：4-氟苯硼酸在有機溶劑中的摩爾濃度為0.5mol/L～2mol/L，4-氟苯硼酸與2-溴噻吩的摩爾比為1:1.0～1:1.5，4-氟苯硼酸與催化劑的摩爾比為1:0.005～1:0.1；將物料3和作為物料4的無機堿水溶液分別進行預保溫至反應溫度后按照4-氟苯硼酸與堿的摩爾比為1:1.0～1:3.0的方式進行混合，在50℃～80℃的條件下進行反應，然后進行后處理得到2-(4-氟苯基)噻吩。

其合成路線如下：

上述技術方案在另一種實施方式中，步驟1)中所述4-氟苯基溴化鎂溶液和硼酸酯溶液中采用的溶劑均為醚類溶劑，可以為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃中的任意一種，優選2-甲基四氫呋喃。

上述技術方案在另一種實施方式中，步驟1)中所述4-氟苯基溴化鎂溶液的摩爾濃度為0.2mol/L～0.8mol/L，優選為0.3mol/L；硼酸酯溶液的摩爾濃度為0.1mol/L～1.0mol/L。

上述技術方案在另一種實施方式中，步驟1)中所述硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯中的任意一種，優選硼酸三甲酯；所述4-氟苯基溴化鎂可通過4-氟溴苯與鎂粉自制獲得或購買獲得。

上述技術方案在另一種實施方式中，步驟1)中進行所述淬滅的具體操作步驟為加入10％～37％的鹽酸進行淬滅。