[發明專利]具有高含量陽性脂質化合物的脂質體制劑及其應用

在審

• 申請號: 201610222630.2
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN107281103A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 陳建新;彭薇;李鐵軍;倪燕;馮文建
• 申請（專利權）人: 百奧邁科生物技術有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7088;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/14;A61K47/28;A61K47/34
• 代理公司: 北京金思港知識產權代理有限公司11349
• 代理人: 邵毓琴,李晶

技術領域

本發明涉及脂質體制劑，具體而言，本發明涉及具有高含量的陽性脂質化合物的脂質體制劑及其應用。

背景技術

RNA干擾(RNA interference，RNAi)是近十年來發現的具有調節生物體內基因表達功能的一種自身保護機制，RNAi是由雙鏈RNA(double-stranded RNA，dsRNA)介導的、由特定酶參與的特異性基因沉默現象，它在轉錄水平、轉錄后水平和翻譯水平上阻斷基因的表達。隨著RNAi技術的越來越成熟，目前已有多種圍繞RNAi機制開發的核酸藥物進入臨床試驗階段，調節異常基因表達的核酸藥物將有望成為的一種高效快捷的疾病治療途徑。

以RNAi技術為研究起點的一系列核酸藥物近年來得到了很好的發展，其中包括小干擾核酸(small interfering RNA，siRNA)、微小核酸(microRNA，miRNA)、非編碼核酸(non-coding RNA，ncRNA)、反義核酸(antisense RNA/DNA)、小配體核酸(small ligand RNA，sliRNA)及小激活核酸(small active RNA，saRNA)等，這些核酸通過包含RNAi在內不同的基因調節機制發揮作用，如siRNA和miRNA通過RNAi機制調節細胞內特定基因的表達水平，當siRNA或miRNA進入細胞內后，這些雙鏈RNA能與細胞內的特定蛋白結合形成RNA誘導的沉默復合物(RNA Inducing Silencing Complex，RISC)，siRNA在RISC中解鏈后通過序列互補識別并與mRNA結合，mRNA被切割，達到下調基因表達的效果。RNAi提供了一種與靶基因互補并阻斷編碼蛋白的mRNA表達的基因治療方法。

雖然研究人員用基于脂質體的載體系統來傳輸核酸藥物，在陽性脂質體中的siRNA通過全身給藥，有研究報道，這些核酸脂質體制劑在體內和體外 的實驗中得到了很好的驗證。但是目前在核酸脂質體藥物制劑在運用中還存在幾大難題：1)缺乏高效的體內傳輸系統；2)現有以脂質體作為制劑形式，其核酸載藥量低；3)核酸脂質體藥物體內毒性高。

為了克服上述這些難題，本領域亟需一種具有高含量陽性脂質化合物的脂質體制劑以將高含量的核酸藥物安全地遞送至體內。

發明內容

一方面，本發明提供一種用于遞送核酸的脂質體，其包含陽性脂質化合物、磷脂和長效脂質，其中，所述陽性脂質化合物的重量百分含量為50％至90％，所述磷脂的重量百分含量為5％至10％，所述長效脂質的重量百分含量為0％至10％；并且，其中，所述陽性脂質化合物由脂類脂質化合物和膽固醇類脂質化合物組成，所述脂類脂質化合物和所述膽固醇類脂質化合物的摩爾比為4：1至1：4。優選地，本發明的用于遞送核酸的脂質體中陽性脂質化合物的重量百分含量為60％-90％，或70％-90％，或75％-90％，或80％-90％，或85％-90％。

本發明的脂類脂質化合物選自下述通式I、通式II，通式III和通式IV的化合物中的一種或多種：

其中，R,R'為C₁₄-C₂₂飽和或不飽和脂肪酸，A,A'為C₁-C₄烷基，n＝1-4。

在本發明的優選實施方式中，所述通式I的化合物選自下列化合物：

化合物1：R＝R’＝亞油酸基，n＝1，A＝CH₃，A’＝CH₃CH₂；

化合物2：R＝R’＝亞油酸基，n＝2，A＝CH₃，A’＝CH₃CH₂；

化合物3：R＝R’＝亞油酸基，n＝3，A＝CH₃，A’＝CH₃CH₂；

化合物4：R＝R’＝亞油酸基，n＝4，A＝CH₃，A’＝CH₃CH₂；

化合物5：R＝R’＝油酸基，n＝1，A＝CH₃，A’＝CH₃；

化合物6：R＝R’＝油酸基，n＝2，A＝CH₃，A’＝CH₃；

化合物7：R＝R’＝油酸基，n＝3，A＝CH₃，A’＝CH₃；