[發明專利]制備AD?35的工藝

有效

• 申請號: 201610221284.6
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN105859732B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 鐘金清;趙旭陽;白驊;楊志清;龔永祥;張鑫龍;朱齊鳳;劉偉偉;周亞
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07D491/113
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技術領域

本發明涉及由式(I)所示的用于治療阿爾茨海默氏癥的臨床試驗藥物，即6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮磷酸鹽(AD-35)的新制備方法及其合成中間體。

背景技術

WO2014005421報道了一類新的苯并間二氧雜環戊烯化合物，這類化合物具有抑制乙酰膽堿酯酶的活性，可以用于治療阿爾茨海默氏癥。在這類化合物中尤其引人注目的是6-[2-[1-(2-吡啶甲基)-4-哌啶基]乙基]螺環[[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7,1'-環丙烷]-5-酮磷酸鹽，代號AD-35，其化學結構如下：

AD-35是一個較弱的乙酰膽堿酯酶抑制劑，在體外抑制乙酰膽堿酯酶的活性約為多奈哌齊活性的十分之一，但該化合物在Morris水迷宮實驗中卻表現出與多奈哌齊相當的藥效，即改善記憶和學習能力的效果與多奈哌齊相當。這說明AD-35在體內很可能還通過別的機制產生改善記憶和學習能力的效果。用由Aβ_25-35誘導的阿爾茨海默氏癥大鼠模型所作的進一步研究發現，AD-35能顯著抑制促炎性細胞因子TNF-α和IL-1β的產生和釋放，從而極大地減小了Aβ_25-35對神經細胞的毒性，有效地保護了神經細胞(研究結果待發表)。此外，AD-35在體外還表現出具有一定的螯合過渡金屬離子如Cu²⁺的能力，而Cu²⁺能加速Aβ纖維的形成，增強Aβ對神經細胞的毒性，從而促進神經細胞的死亡，因此大腦中過多的Cu²⁺也被認為是引起阿爾茨海默氏癥的風險因素之一(Sarell et al.J.Biol.Chem.2010,285(53),41533)。從化學結構的角度看，AD-35分子中分別處于哌啶環和吡啶環上的兩個氮原子構成了一個類似乙二胺的結構單元，這應該能解釋為什么這一化合物能在一定程度上螯合過渡金屬離子。就化合物的安全性而言，小鼠急毒實驗表明，AD-35的毒性遠小于多奈哌齊。剛完成的一期臨床單劑量遞增耐受性試驗(SAD)展示，受試者一次服用90毫克的AD-35沒有出現不良反應，這說明該化合物的安全性很好。綜上所述，AD-35很有希望成為一個副作用很小的治療阿爾茨海默氏癥的新藥，它的多重作用機制很可能使得這一化合物不僅能減輕阿爾茨海默氏癥患者的癥狀，而且能延緩這一疾病的進程。

由于WO2014005421報道的制備AD-35及其類似物的合成路線太長，操作復雜，收率低，有些步驟也不適用于工業化生產，因此有必要研發一條新的工藝路線。本發明提供一種制備這一化合物的新方法。該新工藝起始原料廉價易得，合成路線短，操作簡單，可適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的之一是提供了一種新穎的制備式(I)化合物的關鍵中間體(式V化合物)及其制備方法：

在本發明的第一方面，提供了一種如式V所示的可以用于制備式(I)化合物的新穎的中間體：

在本發明的又一方面中，提供了一種制備式V所代表的化合物的方法，所述方法包括：式IV所示的氰基酯在鈦酸(四)異丙酯(Ti(Oi-Pr)₄)和格氏試劑乙基鹵化鎂的作用下發生環丙烷內酰胺化得到式V所示的螺環丙烷內酰胺：

其中，R³為C₁-C₆烷基；X為氯、溴或碘。

該反應的格氏試劑乙基鹵化鎂優選乙基溴化鎂。

該反應的溶劑選自乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃，優選二氯甲烷。

該反應的溫度控制在0～35℃，優選0～20℃。

該反應中，式IV所示的化合物與鈦酸(四)異丙酯(Ti(Oi-Pr)₄)的摩爾比為1：1～3，優選1：1～1.5。

該反應中，式IV所示的化合物與格氏試劑乙基鹵化鎂的摩爾比為1：1～5，優選1：2～3。

在本發明的再一方面中，提供了一種制備式VII所代表的化合物的方法，所述方法包括：在堿的作用下，式V所示的螺環丙烷內酰胺與式VI所示的化合物偶聯得到式VII所示的化合物：

其中，R¹為氨基的保護基，優選叔丁氧羰基(Boc)；R²為鹵素或對甲苯磺酰氧基。