[發明專利]制備AD?35的工藝

有效

• 申請號: 201610221284.6
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN105859732B
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 鐘金清;趙旭陽;白驊;楊志清;龔永祥;張鑫龍;朱齊鳳;劉偉偉;周亞
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07D491/113
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式V化合物：

2.一種制備式V所代表的化合物的方法，所述方法包括：式IV所示的氰基酯在鈦酸(四)異丙酯(Ti(Oi-Pr)₄)和格氏試劑乙基鹵化鎂的作用下發生環丙烷內酰胺化得到式V所示的螺環丙烷內酰胺：

其中，R³為C₁-C₆烷基；X為氯、溴或碘。

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的格氏試劑乙基鹵化鎂為乙基溴化鎂。

4.如權利要求2或3所述的方法，其特征在于，反應溶劑選自乙醚、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，反應溶劑為二氯甲烷。

6.如權利要求2-3、5任一項所述的方法，其特征在于，反應溫度控制在0～35℃。

7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，反應溫度控制在0～20℃。

8.如權利要求2-3、5、7任一項所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物與鈦酸(四)異丙酯(Ti(Oi-Pr)₄)的摩爾比為1：1～3。

9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物與鈦酸(四)異丙酯(Ti(Oi-Pr)₄)的摩爾比為1：1～1.5。

10.如權利要求2-3、5、7、9任一項所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物與格氏試劑乙基鹵化鎂的摩爾比為1：1～5。

11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物與格氏試劑乙基鹵化鎂的摩爾比為1：2～3。

12.如權利要求2所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物的制備方法包括：

步驟1：在溶劑中，胡椒酸在堿的作用下成鹽，再在N-溴代丁二酰亞胺(NBS)的作用下溴代，然后用酸來酸化，得到式II所示的化合物：

步驟2：將式II所示的化合物在酸的催化作用下與醇R³OH發生酯化反應得到式III所示的酯：

步驟3：式III所示的化合物在氰離子供體的作用下氰化得到式IV所示的氰基酯：

其中，R³為C₁-C₆烷基。

13.如權利要求12所述的方法，其中，

在步驟1中，反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、二氯甲烷或氯仿；所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；所述的胡椒酸、堿與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)的摩爾比為1：1.2～2：1.4～2.4；反應溫度控制在0～70℃；

在步驟2中，R³為甲基、乙基或異丙基；所述的酸為濃硫酸；

在步驟3中，所述的氰離子供體選自金屬氰化物；反應溫度控制在100～160℃；反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。

14.如權利要求13所述的方法，在步驟1中，反應溶劑為水。

15.如權利要求13所述的方法，在步驟1中，反應溫度控制在30～45℃。

16.如權利要求13所述的方法，在步驟2中，R³為乙基。

17.如權利要求13所述的方法，在步驟3中，所述的氰離子供體選自氰化亞銅(CuCN)或亞鐵氰化鉀/碘化亞銅(K₄Fe(CN)₆/CuI)。

18.如權利要求13所述的方法，在步驟3中，所述的氰離子供體為亞鐵氰化鉀/碘化亞銅(K₄Fe(CN)₆/CuI)，式III所示的化合物與碘化亞銅(CuI)的摩爾比為1：1～2；式III所示的化合物與亞鐵氰化鉀(K₄Fe(CN)₆)的摩爾比為1：0.15～0.35。