[發明專利]取代2,4-(1H,3H)嘧啶二酮作為PARP抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201610220259.6
• 申請日: 2016-04-11
• 公開（公告）號: CN107286174B
• 公開（公告）日: 2020-08-18
• 發明（設計）人: 鄭永勇;金華;周峰;黃美花;孟欣
• 申請（專利權）人: 上海勛和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D487/04;C07D491/048;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/551;A61P35/00;A61P35/02;A61P25/28;A61P25/00
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明涉及一類取代2，4?(1H，3H)嘧啶二酮類衍生物、及其作為治療上有效的多聚(ADP?核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的應用。具體的，本發明涉及一種通式(I)所示的新的取代2，4?(1H，3H)嘧啶二酮類衍生物、及其藥物組合物，作為選擇性PARP?1/2抑制劑在預防或治療與PARP?1/2相關疾病中的用途。

技術領域

本發明涉及取代2，4-(1H，3H)嘧啶二酮類化合物、及其作為治療上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的應用。

背景技術

PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase]的簡稱，是一種與單鏈DNA損傷修復密切相關的核酶，對修復DNA的損傷并維持基因組的完整起著關鍵作用。PARP是個大家族，包括18種亞型(Ame，J.C.，C. Spenlehauer，and G.deMurcia.Bioessays 26：882-93.)。在PARP中，僅PARP-1 和PARP-2涉及DNA單鏈斷裂的修復。其中PARP-1在真核細胞內含量最高，其功能研究也最為深入。PARP-1介導的DNA修復起著多重分子生物學效應：一方面PARP能修復因氧化或化療藥物引起的DNA受損，是導致化療或放療耐藥的重要因素；另一方面，按照合成致死理論，兩個基因之間若存在合成致死作用，當其中任何一個基因單獨受到抑制或發生突變時，細胞的生存不受影響，但同時抑制兩個基因將導致細胞凋亡(Kraus W.L.and Lis，J.T.(2003). Cell 113：677-683；Ame，J.C.，C.Spenlehauer，and G.de Murcia.Bioessays 26：882-93.)。

PARP-1/2被召集至DNA損傷位點，并且在通過其鋅指進行DNA結合后活化，然后在組蛋白谷氨酸殘基上聚(ADP-核糖)化[poly(ADP-ribose)ation]。這生成高度帶負電的ADP-核糖鏈、其依次導致通過堿基切除修復機制使損傷DNA 解旋和修復。PARP-1負責大部分與PARP活性相關的DNA損傷(＞90％)。由于其多功能作用，PARP-1/2的活化已在多種人類疾病中起到作用，如癌癥、中風、心肌梗塞、炎癥、高血壓、動脈粥樣硬化和糖尿病。

放射和化療是用于癌癥治療的兩種重要治療方法。電離放射和DNA-甲基化劑通過涉及DNA單鏈斷裂的機制殺死癌細胞。但單鏈斷裂激活PARP-1并且啟動堿基切除修復機制以修復損傷，造成藥效降低或產生抗藥性。當PARP-1活性被抑制時，單鏈DNA變得持久，其導致基因組異常和凋亡，最終細胞死亡(Dantzer， F.，G.de La Rubia，et al.Biochemistry2000；39：7559-69)。因此，PARP-1抑制劑可用作輔助抗癌劑，以加強放射和化療的臨床效果(Plummer R，Jones C，et al.Clin Cancer Res.2008Dec 1；14(23)：7917-23)。

乳腺癌和卵巢癌是造成女性死亡的主要疾病。乳腺癌中BRCA1或BRCA2 突變占全部乳腺癌的3-5％，在卵巢癌中占比達5％以上(R.Wooster and B.L. Weber(2003).N.Engl.J.Med.348(23)：2339-2347)。三陰性乳腺癌是指缺乏雌激素以及孕激素受體、也不表達HER2的乳腺癌，這類患者約占了全部乳腺癌的 15％，對目前的雌激素治療以及HER2靶向治療均無反應，尚無標準治療方案。 BRCA1/2在通過被稱為同源重組的機制進行的DNA雙鏈斷裂修復中起著不可或缺的作用。BRCA1/2基因缺陷細胞不能修復DNA雙鏈斷裂，而主要依賴于 PARP-1/2介導的堿基切除修復，以保持遺傳完整性。PARP-1活性的抑制導致BRCA1/2基因缺陷癌細胞的合成致死性(Bryant，H.E.，N.Schultz，H.D.Thomas，et al.(2005).Nature.434：913-917)。因此，PARP-1/2抑制劑可通過缺陷性DNA修復機制作為癌癥治療的單一藥劑。