[發明專利]藥物Lesinurad軸手性對映體的拆分方法

有效

• 申請號: 201610218702.6
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN107098866B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 戴向前;黃悅
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 賈師英

本發明公開了一種藥物lesinurad軸手性對映體的拆分方法，采用光學活性的氨基醇衍生物作為拆分劑在有機溶劑中與lesinurad消旋體反應形成鹽，將鹽解離，得到光學活性的(R)?或者(S)?2?(5?溴?4?(4?環丙基萘?1?基)?4H?1,2,4?三唑?3?基硫基)乙酸。本發明的方法可以得到光學純度ee達到93％以上的S構型軸手性對映體和R構型軸手性對映體。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及藥物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的軸手性對映體的一種拆分方法。

背景技術

Ardea Biosciences公司研發了一種新型URAT1抑制劑lesinurad，其結構如式I所示，化學名：2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-環丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一種促尿排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉運子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風患者。

2012年阿斯利康公司斥巨資12.6億美元收購Ardea Biosciences公司獲得了該藥，并開展了lesinurad 200mg或者400mg片與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合治療與痛風相關的高尿酸血癥的臨床試驗。2015年第4季度，美國FDA關節炎專家委員會(AAC)以10：4的投票推薦FDA批準lesinurad 200mg片與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合治療與痛風相關的高尿酸血癥。研究人員指出，lesinurad 400mg加別嘌醇對照組中，腎相關的不良事件和腎結石的發病率較高，這也許可以解釋阿斯利康公司決定把200mg劑量提交批準的原因，但是200mg對于別嘌醇對照組的附加效應并不顯著。通過對超過500例健康人和痛風患者的研究發現，Lesinurad以劑量依賴性降低血尿酸。因此高劑量的治療效果和高劑量導致的腎毒性是一對難以調和的矛盾。

在我們的研究中發現，由于lesinurad分子中含有手性軸中心，存在下述式II和式III所示的兩種不同的空間構型，從而使lesinurad分子存在光學異構體，且其中的右旋對映體擁有明顯高于左旋對映體和消旋體的活性，因此存在通過僅服用右旋的lesinurad來降低劑量，從而降低腎毒性影響的可能。中國專利申請20150918016.5報道了R對映異構體與S對映異構體和消旋體的生物活性差異，給lesinurad的臨床應用帶來了巨大的改進空間。

Lesinurad分子中的手性軸使得lesinurad可以呈互為鏡像的兩種光學活性對映體的形式單獨存在，即式II所示的(R)-2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸和式III所示的(S)-2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。

目前僅中國申請專利20150918016.5報道了兩種軸手性對映體的拆分方法，且僅限于用手性液相色譜進行制備。就目前的工業技術水平而言，該拆分方法成本高昂，不適合工業化生產。而且該化合物空間位阻較小，兩種對映體的理化性質差異不大，導致立體拆分難度較高。因此，必須針對其分子結構的特點，開發一種經濟適用的方法，通過拆分lesinurad外消旋體來獲得R構型和S構型對映異構體。

發明內容

因此，本發明的目的就在于提供一種制備光學活性的lesinurad軸手性對映體的方法。該方法可以將消旋的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸拆分得到光學活性的(R)-和(S)-2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：