[發明專利]藥物Lesinurad軸手性對映體的拆分方法

有效

• 申請號: 201610218702.6
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN107098866B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 戴向前;黃悅
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 賈師英

1.一種制備光學活性2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸軸手性對映體的方法，包括如下步驟：

1)在有機溶劑中，使(1S,2R)或(1R,2S)構型的式IV所示的氨基醇衍生物與外消旋的2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸反應形成鹽；

2)基于兩種軸手性對映體的鹽在有機溶劑中的溶解性差異，首先將第一種軸手性對映體的鹽從有機溶劑中分離出來，經酸化水解得到第一種軸手性對映體，

其中R選自H、-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、-OCH₃、-OCH₂CH₃、F、Cl、Br和I；

R₁和R₂各自獨立地代表H或C₁-C₄烷基；

R₃代表取代或者未取代的苯基、C₁-C₄烷氧基、或C₁-C₄烷基，所述取代的苯基上的取代基選自-NO₂、-CN、C₁-C₄烷基、-OCH₃、-OCH₂CH₃、F、Cl、Br、I或它們的組合，

所述有機溶劑是乙酸乙酯、丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括如下步驟：

3)將另一種軸手性對映體的鹽從有機溶劑中分離出來，經酸化水解得到另一種軸手性對映體，

其中所述有機溶劑是乙酸乙酯、丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)按如下兩種方式之一進行：

3-1)將步驟2)之后的母液濃縮，析出得到另一種軸手性對映體的鹽，經酸化水解得到另一種軸手性對映體；或者

3-2)將步驟2)之后的母液濃縮，析出得到另一種軸手性對映體的鹽，經酸化水解得到另一種軸手性對映體粗品；然后與一種(1R,2S)或(1S,2R)構型的式IV所示的氨基醇衍生物一起溶于有機溶劑中，反應形成鹽，分離出該鹽，經酸化水解得到另一種軸手性對映體，

其中所述有機溶劑是乙酸乙酯、丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所得第一種軸手性對映體的鹽、或者上述步驟3)中所得另一種軸手性對映體的鹽通過在有機溶劑中重結晶以提高光學純度，

其中所述有機溶劑是乙酸乙酯、丙酮、或者丙酮和乙酸乙酯的混合物。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，上述步驟3)中所得另一種軸手性對映體通過與步驟1)中所述氨基醇衍生物構型不相同的同一種氨基醇衍生物反應生成鹽，經過鹽分離和酸化水解以便提高光學純度。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)和步驟3)中的軸手性對映體的鹽的分離是通過對反應溶液進行降溫以便析出鹽而完成的，析出溫度為0～35℃。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氨基醇衍生物是(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1R,2S)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、(1R,2S)-1-對硝基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、(1R,2S)-1-對甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇、或者(1S,2R)-1-對甲氧基苯基-2-氨基-2-苯基乙醇。