[發明專利]一種合成塞來昔布的方法

有效

• 申請號: 201610218444.1
• 申請日: 2016-04-08
• 公開（公告）號: CN105753783B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 李文淏
• 申請（專利權）人: 李文淏
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 蘇州集律知識產權代理事務所(普通合伙)32269
• 代理人: 安紀平

技術領域

本發明涉及一種含氮雜環化合物的制備工藝，更具體地涉及一種塞來昔布的催化制備工藝，屬于藥物合成與制備領域。

背景技術

塞來昔布，英文名Celebrex，其與羅非昔布是臨床中常用的兩種環氧化酶-2(COX-2)的特異性抑制劑，屬于非甾體抗炎藥，表現出優異的抗炎鎮痛作用，可用于治療各類急、慢性關節炎和類風濕性關節炎等炎性疾病。由于應用廣泛、需求量大，因而塞來昔布藥物的高效制備工藝則成為眾多科研人員與醫藥工作者所關切關注的關鍵性問題之一。

通過翻閱迄今為止的相關報道，了解到現有技術已經陸續公開了有關藥物塞來昔布的多種合成方法，例如：

Li Feng等(“Silver-Mediated Cycloaddition of Alkynes with CF3 CHN2：Highly Regioselective Synthesis of 3-Trifluoromethylpyrazole s”，Angew.Chem.Int.Ed.，2013，52，6255-6258)報道了一種以炔類化合物和CF₃CHN₂為原料，在銀催化下進行環合反應，進而制備塞來昔布的方法。

Ji Guojing等(“Synthesis of 3-trifluoromethylpyrazoles via trifluoromethylation/cyclization of α，β-alkynic hydrazones using a hypervalent iodine reagent”，Chem.Commun.，2014，50，4361-4363)公開了一種采用α，β-炔肼在多價碘試劑作用下制備塞來昔布的方法。

此外，CN105130901A的專利申請也報道了一種以對甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料，經Claisen縮合，進而合成塞來昔布的方法，產品具有粒度細、尺寸均一的特點。

盡管如此，這些工藝方法仍然難以滿足醫藥合成領域的大量需求，且由于合成原料種類受限、產物收率不理想等，這些在不同程度上均影響實際的規模化生產。為了促進物料轉化、提高藥物的合成收率，本發明人充分調研了現有文獻，不斷改進和完善，在大量實驗論證的基礎上，從而提出了一種塞來昔布的催化制備工藝，該方法采用氧代磷酸酯類化合物為反應原料之一，通過篩選新型催化試劑和溶劑種類，優化工藝參數，從而實現了塞來昔布的溫和、高效制備獲得，大幅提高了原料利用率，具有極佳的經濟效益和市場前景。

發明內容

為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創造性勞動后，從而開發了一種塞來昔布的催化制備工藝，并對各個組分進行了優化篩選，進而完成了本發明。

具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種合成塞來昔布的方法，所述方法包括：向反應釜中加入式(I)化合物和溶劑，室溫攪拌混合5-10min，然后加入式(II)化合物，繼續攪拌混合5-10min，再加入催化劑、配體、堿和助劑，室溫攪拌反應4-6h，反應完畢后，經過濾、真空濃縮、柱色譜分離得到式(III)化合物，其反應式如下所示：

在本發明的所述合成方法中，所述溶劑為質量比為4∶1的乙二醇二甲醚與N-丁基吡啶四氟硼酸鹽的混合物。

在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為In(OAc)₃。

在本發明的所述合成方法中，所述堿為LiOH。

在本發明的所述合成方法中，所述配體為9-[2-(二環己基膦基)苯基]-9H-咔唑(CAS：1308652-64-3)，購自百靈威科技。

在本發明的所述合成方法中，所述助劑為分子篩。

在本發明的所述合成方法中，式(I)化合物與溶劑的摩爾質量比為1∶8-10mmol/g，例如可為1∶8、1∶9或1∶10。

在本發明的所述合成方法中，式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1∶0.1-0.12，例如可以為1∶0.1、1∶0.11或1∶0.12。

在本發明的所述合成方法中，式(I)化合物與堿的摩爾比為1∶1.6-1.8，例如可以為1∶1.6、1∶1.7或1∶1.8。

在本發明的所述合成方法中，式(I)化合物與配體的摩爾比為1∶0.12-0.14，例如可以為1∶0.12、1∶0.13或1∶0.14。

在本發明的所述合成方法中，式(I)化合物與助劑的摩爾質量比為1∶15-18mmol/mg，例如可為1∶15、1∶16、1∶17、1∶18。